Três estudos clínicos de maior impacto – IDEA, FLOT4 e BILCAP – estão na análise do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG) como os destaques do panorama GI em 2017. Leia artigo de Anelisa Coutinho, Rachel Riechelmann, Renata D'Alpino Peixoto e Rui Weschenfelder.

IDEA

Foi apresentado em sessão plenária da ASCO 2017 o tão esperado resultado do estudo IDEA - International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy collaboration¹. O IDEA é um pool de 6 estudos randomizados com análise de dados prospectivos, envolvendo 12 países e mais de 12 mil pacientes. O objetivo principal do estudo era avaliar a não inferioridade de 3 versus 6 meses de tratamento adjuvante contendo oxaliplatina em estádio III de câncer do cólon. A principal motivação para reduzir a duração da adjuvância é diminuir efeitos adversos, especialmente neuropatia periférica, uma vez que este efeito é cumulativo, dose-dependente.

Globalmente o estudo não conseguiu provar a não-inferioridade, uma vez que a margem estabelecida foi ultrapassada. Entretanto, considerando os subgrupos de baixo (T3N1) e alto risco (T4 ou N2), assim como os regimes escolhidos: FOLFOX ou CAPOX, conclusões interessantes e modificadoras de conduta podem ser observadas.

Resumidamente, para o grupo de pacientes estádio III de baixo risco, 3 meses de tratamento pode ser considerado o padrão atual e, neste caso, CAPOX é o regime preferencial, uma vez que mostrou melhores resultados que o FOLFOX em análise de subgrupo, embora a comparação entre os regimes não tenha sido objetivo do estudo.

Já para os pacientes estádio III de alto risco, os resultados mostraram inferioridade no braço de 3 meses, considerando particularmente o grupo que usou FOLFOX. Portanto, 6 meses de tratamento adjuvante continua sendo o padrão. Todavia, há espaço para considerar 3 meses com CAPOX, especialmente para o alto risco N2.

Esse é um estudo extremamente importante, que muda a prática diária e certamente melhora a qualidade de vida dos pacientes. Dados complementares ainda são aguardados nos próximos meses e nos ajudarão a entender ainda melhor as nuances deste estudo.

FLOT4-AIO

O estudo alemão de fase III FLOT4, apresentado na sessão oral da ASCO 2017 e ESMO 2017, foi um dos estudos mais impactantes na oncologia gastrointestinal neste ano e trouxe mudanças no tratamento perioperatório do câncer gástrico ou de junção esôfago-gástrica (JEG)². Até então, o uso de quimioterapia perioperatória como estratégia para aumentar a chance de cura de pacientes com adenocarcinoma de estômago e JEG era bastante empregada desde a publicação do estudo MAGIC em 2006, sendo o esquema ECF o protocolo padrão. No entanto, já se questionava o papel da epirrubicina neste cenário e diversos grupos utilizavam apenas uma platina e uma fluoropirimidina.

A busca por regimes que ofertassem maior chance de cura fez com que os investigadores do estudo FLOT4, já entusiasmados pelos promissores resultados do regime FLOT em estudo de fase II, conduzissem um estudo de fase III, multicêntrico, que randomizou 716 pacientes com adenocarcinoma de estômago ou da JEG para tratamento perioperatório com ECF ou ECX (epirrubicina 50 mg/m², cisplatina 60 mg/m², ambos d1 e 5-FU 200 mg/m², em infusão contínua, ou capecitabina 1250 mg/m², via oral, d1-21, em ciclos de 21 dias, sendo 3 ciclos antes e 3 ciclos após a cirurgia) ou FLOT (docetaxel 50 mg/m², oxaliplatina 85 mg/m², leucovorin 200 mg/m² e 5-FU 2600 mg/m² em infusão contínua por 24 horas, todos no d1, em ciclos de 14 dias, sendo 4 ciclos antes e 4 ciclos após a cirurgia). Foram incluídos pacientes com tumores ≥cT2 e/ou N+ e o objetivo primário era aumento de sobrevida global (SG). Neste estudo, 81% do casos eram cT3/T4, 80% N+ e 56% de JEG, diferentemente do MAGIC onde apenas 10% dos casos eram de JEG.

O ganho de SG com FLOT foi expressivo, com mediana de 50 meses para este grupo versus 35 meses para o que recebeu ECF ou ECX (p=0,012), sendo o benefício evidenciado em todos os subgrupos, inclusive em idosos, pacientes com células em anel de sinete, tumores menores e doença linfonodal negativa. Além do ganho de SG, houve claro aumento da sobrevida livre de progressão e de downstaging com o emprego do FLOT. A incidência de complicações foi semelhante em ambos os braços, sendo náuseas e vômitos mais comuns com ECF ou ECX e neutropenia mais comum com FLOT. Estes resultados determinam clara mudança de conduta.

Com ganho expressivo de SG, o regime FLOT passa a ser um novo padrão de neoadjuvância para adenocarcinoma de estômago e JEG para os pacientes que possam tolerá-lo (ECOG 0 e 1). Para pacientes candidatos à neoadjuvância na avaliação da equipe multidisciplinar, mas com idade ou comorbidades que possam limitar o uso de esquema com 3 drogas, o uso de esquemas com 2 drogas como FOLFOX continua sendo alternativa válida.

A discussão que se mantém no tratamento perioperatório com a apresentação do estudo FLOT é o papel da quimioterapia pós-operatória, uma vez que menos da metade dos pacientes conseguem completar os ciclos pós-operatórios, tal como no estudo MAGIC.

BILCAP

A indicação de terapia adjuvante para tumores de vias biliares tem sido recomendada, baseada no alto risco de recidiva associado a estes tumores. Porém, o estudo BILCAP, apresentado na ASCO 2017, muda a prática e estabelece capecitabina por 8 ciclos adjuvantes como novo padrão³.

BILCAP foi um estudo de fase III aberto, multicêntrico, que randomizou pacientes com tumores de vias biliares (colangiocarcinomas intra extrahepáticos e vesícula biliar, com invasão muscular) com doença macroscopicamente completamente ressecada e ECOG 2 ou menos e boa função orgânica para 8 ciclos de capecitabina versus observação, com o desfecho primário de sobrevida global. Foram excluídos pacientes com tumores ampulares, T1a de vesícula biliar e quimioterapia ou radioterapia prévia. O estudo foi desenhado para que com 410 pacientes e 234 eventos a taxa de sobrevida global aos 2 anos aumentasse de 60% para 71% (HR 0.69), com poder de 80% e alfa 5% (hipótese bicaudada).

Foram incluídos 447 pacientes, cujas características foram bem balanceadas entre os grupos, sendo respectivamente nos grupos observação e capecitabina: 18-19% tinham colangiocarcinoma intra-hepático, 18-17% vesícula biliar, 28-29% tumores hilares, 36-34% ductos biliares, 46-48% LN+.

Num acompanhamento onde 80% foi seguido por pelo menos 36 meses, a sobrevida global mediana na população por intenção de tratamento (ITT) foi de 51,1 meses versos 36.4 meses (HR: 0,82, p=0,097), a favor do braço de capecitabina. Em análise ajustada para fatores prognósticos que poderiam ter influenciado os resultados (status linfonodo, sexo, e diferenciação histológica), a diferença em sobrevida global na população ITT foi estatisticamente significativa, com HR: 0.70, p= 0,007. Na análise por protocolo (PP), onde 13 pacientes foram excluídos após randomização, a sobrevida global também foi melhor para grupo de capecitabina, com medianas de 52,7 versus 37,1 meses (HR: 0,72, p= 0,028).

A sobrevida livre de recidiva também foi maior no grupo de capecitabina: 24,6 vs 17,6 meses (p= 0,039) na análise ITT. As análises de subgrupos prognósticos mostraram benefício de capecitabina em todos eles, com magnitudes mais expressivas para os pacientes abaixo de 60 anos, ECOG 0, homens, com cirurgia R0 e com colangiocarcinomas.

Em relação a tolerabilidade, apenas 55% dos pacientes completaram os 8 ciclos de adjuvancia com capecitabina e 32% dos pacientes apresentaram pelo menos um evento adverso sério; não houve mortes relacionadas ao tratamento. A dose de capecitabina utilizada no estudo de 2500 mg/m2/dia não é a dose usualmente tolerada pelas populações dos continentes americanos. O uso da dose convencional de 2000 mg/m2 neste contexto é plenamente justificável.

Sendo assim, a adjuvância com capecitabina por 8 ciclos está indicada para pacientes com tumores biliares ressecados e em boas condições clínicas.

Referências:

1. Andre T et al. J Clin Oncol 35, no. 15_suppl (May 2017) 3500-3500.

2. Al-Batran S et al. J Clin Oncol 35, no. 15_suppl (May 2017) 4004-4004.

3. Primrose JN et al. J Clin Oncol 35, no. 15_suppl (May 2017) 4006-4006.