O Grupo Brasileiro de Oncologia Torácica (GBOT) aponta  progressos e desafios que marcaram o ano no tratamento do câncer de pulmão, em análise de Clarissa Mathias, Samira Mascarenhas e Ana Gelatti. 

 FLAURA

Osimertinibe, TKI-EGFR de terceira geração, com ação em SNC comprovada, é um potente inibidor tanto de mutações EGFR quanto de mutações de resistência – T790M. FLAURA é um estudo de fase 3, duplo cego, randomizado, com objetivo de avaliar eficácia e segurança de osimertinibe como primeira linha de tratamento em pacientes com CPNPC doença avançada, EGFR mutado, em comparação com tratamento padrão. 556 pacientes com EGFRm (Del 19 ou L858R), foram randomizados 1:1 para receber osimertinibe 80mg/dia ou o tratamento padrão conforme escolha do investigador (gefinitinibe 250mg/dia ou erlotinibe 150mg/dia). Pacientes com metástase em SNC eram permitidos, desde que com doença neurologicamente estável. O desfecho primário era SLP. As características de base foram bem balanceadas.

Os pacientes que receberam osimertinibe apresentaram redução de 54% no risco de progressão, quando comparados com tratamento padrão. A mediana de SLP foi de 18,9 meses versus 10,2 meses (HR 0.46 (0.37, 0.57); p < 0.0001), favorável ao uso de osimertinibe na população global. Os dados para sobrevida global ainda são imaturos. O benefício de SLP foi encontrado em todos subgrupos analisados, inclusive nos pacientes com SNC +. Os dados de segurança foram favoráveis.

Osimertinibe demonstrou, portanto, superioridade em SLP e segurança quando comparado com o tratamento de primeira linha padrão para esta população. Ainda é necessário aguardarmos os dados de sobrevida global. Além disso, será fundamental termos acesso aos dados em relação aos mecanismos de resistência desenvolvidos por essa população com EGFRm expostos primariamente a um inibidor de terceira geração, o que poderá impactar na nossa prática clínica.

Referência:Osimertinib in Untreated EGFR-Mutaded Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: FLAURA

ALEX

O estudo ALEX comparou o uso de alectinibe 600mg BID vs crizotinibe 250mg BID, em primeira linha para pacientes com CPNPC ALK+. Estudo de fase 3 multicêntrico que randomizou pacientes com EC IIIB/IV, ALK+ por IHQ central, incluindo ECOG 0-2 e virgens de tratamento. A primeira análise dos dados demonstrou que o uso de Alectinibe em primeira linha aumenta significativamente a sobrevida livre de progressão quando comparado a crizotinibe (redução de risco de progressão 53% - HR 0.47, 95% CI 0.34–0.65, p<0.0001 e SLP mediana ainda não alcançada para alectinibe (95% CI 17.7–NE) vs crizotinib 11.1 months (95% CI 9.1–13.1). Além de ter alcançado o endpoint primário, o estudo mostrou superioridade do alectinibe em relação ao tempo para progressão em SNC (HR 0.16 (95% CI 0.10–0.28; p<0.0001), e taxa de resposta global (Inv: 83% (95% CI 76–89) vs 76% (95% CI 68–82), p=0.09. A sobrevida global baseada em 25% de eventos teve HR 0,76, estatisticamente não significativo.

Sendo assim, alectinibe mostrou eficácia superior e tolerabilidade favorável quando comparado ao uso de crizotinibe. Diante dos resultados do estudo ALEX, alectinibe pode ser considerado hoje o novo padrão de tratamento para pacientes ALK+ virgens de tratamento. A magnitude do benefício também nos sugere que o uso de alectinibe como primeira linha parece ser superior ao tratamento sequencial crizotinibe-alectinibe.

Referência: Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: ALEX

ARCHER 1050

O trabalho avaliou dacomitinibe (D), um inibidor de tirosina quinase do EGFR, de segunda geração, em um estudo de fase III, randomizado, comparando-o com gefitinibe (G) em primeira linha para pacientes mutados estágios IIIB/IV/recidivados. O objetivo primário foi sobrevida livre de progressão (SLP). Objetivos secundários incluíram sobrevida global (SG), taxa de resposta e duração de resposta.

Resultados dos 452 pacientes provenientes de 7 países, bem balanceados entre os dois grupos, mostraram taxa de resposta similares entre os dois braços 75% [95% CI: 69, 80] para D e 72% [95% CI: 65, 77] para G; p-value = 0.39; SLP de 14,7 meses versus 9,2 meses (HR = 0.59 [95% CI: 0.47,0.74] 1-sided p-value <0.0001). Todos os subgrupos se beneficiaram no braço de D, com duração de resposta de 14,8 meses para o braço do D versus 8,3 meses para o braço do G. SG ainda não madura.

Os efeitos colaterais mais comuns no braço do D foram dermatite acneiforme (13,7%) e diarréia (8,4%); novas toxicidades não foram identificadas. No entanto, houve necessidade de redução de dose em 66,1% no braço do D e 8,0% no braço do G. A melhora na qualidade de vida foi similar nos dois braços.

ARCHER 1050 demonstrou aumento significativo do ponto de vista estatístico e clínico favorecendo D em primeira linha, com um perfil de toxicidade favorável.

Referência: Dacomitinib versus gefitinib for the first-line treatment of advanced EGFR mutation positive non-small cell lung cancer (ARCHER 1050): A randomized, open-label phase III trial

ADJUVANT (CTONG 1104)

O estudo de fase 3 comparou gefitinibe (G) 250mg/dia via oral por 24 meses e vinorelbina 25mg/m2 D1 e D8 + cisplatina (VP) 75m2 D1 a cada 3 semanas por 4 ciclos em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) completamente ressecados EC II-IIIA com mutações ativadoras do EGFR.

Resultados dos 222 pacientes mostraram aumento significativo na SLP (28,7 meses) para o braço do G comparado ao braço de quimioterapia (18 meses) IC 13,6 – 22,3; HR 0,6, p=0,005. A avaliação de SLP segue sendo favorável ao braço de G em 3 anos. Os dados de qualidade de vida foram favoráveis ao tratamento com inibidor de tirosina-quinase.

Esses dados sugerem que o uso de G passa a ser uma opção de tratamento adjuvante para pacientes mutados, com aumento significativo da SLP (diferença absoluta de 10 meses) e melhora da qualidade de vida. Os dados de sobrevida são aguardados para indicar mudança na conduta.

Referência: Gefitinib (G) versus vinorelbine+cisplatin (VP) as adjuvant treatment in stage II-IIIA (N1-N2) non-small-cell lung cancer (NSCLC) with EGFR-activating mutation (ADJUVANT): A randomized, Phase III trial (CTONG 1104)

PACIFIC TRIAL

Os dados iniciais foram apresentados na ESMO e publicados na íntegra na NEJM. O estudo propôs comparar na população de pacientes EC III respondedores ao tratamento combinado de quimiorradioterapia, o uso ou não (placebo) de terapia de manutenção com durvalumab. Para isso, 713 pacientes foram randomizados 2:1 entre durvalumab e placebo. Os objetivos principais do estudo foram avaliar sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Entre os objetivos secundários, avaliação da taxa de resposta, duração de resposta, bem como dados de qualidade de vida. Os dados de SLP foram positivos, favorecendo o uso de durvalumab, com uma diferença de 11 meses em relação ao placebo. No que se refere à qualidade de vida, foram avaliados sintomas-chave, como dispnéia, tosse, perda ponderal, dor torácica e fadiga, sendo que ao longo da exposição não houve variação em relação ao basal. A adição de durvalumab

melhorou positivamente os resultados na população de pacientes com doença localmente avançada. Além disso, os dados de qualidade de vida reforçam a aplicabilidade do estudo, que teve um desenho adequado. A avaliação dessas medidas é importante para acessarmos o impacto do tratamento na vida dos pacientes, além de avaliarmos a perspectiva do paciente no contexto de tratamento.

Referência:Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer

PFS2 KEYNOTE-024

Trezentos e cinco (305) pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC), com expressão de PD-L1 maior ou igual a 50% e ausência de mutação EGFR/ALK, foram randomizados para receber pembrolizumabe ou quimioterapia. Depois de um follow up mediano de 11,2 meses, a sobrevida livre de progressão (SLP) com pembrolizumabe foi estatisticamente significante e superior à quimioterapia. A utilização do endpoint PFS2 não é comum em oncologia torácica, mas no Keynote 024 ela foi utilizada com o intuito de analisar o impacto do crossover na sobrevida global e avaliar se a terapia teve impacto positivo ou não na próxima linha.

A terapia de segunda linha foi recebida por 48 pacientes (31,2%) no braço de pembrolizumabe e por 97 pacientes (64,2%) no braço de quimioterapia. A maioria dos pacientes tratados com pembrolizumabe que chegou à segunda linha (88%) recebeu doublet de platina e a duração média do tempo nesse duplo foi de 3,6 meses. Dos 79 pacientes que passaram para pembrolizumabe (braço da quimioterapia), a duração mediana do tratamento foi de 4,2 meses. Doze pacientes receberam nivolumabe ou pembrolizumabe, com duração mediana de 3 meses, e 6 receberam outra quimioterapia, com duração de 1,9 meses.

Referência: Progression after the next line of therapy (PFS2) and updated OS among patients (pts) with advanced NSCLC and PD-L1 tumor proportion score (TPS) ≥50% enrolled in KEYNOTE-024