Apresentados no Simpósio Presidencial II da ESMO 2017, os resultados do estudo de fase III CheckMate-214 podem mudar o padrão de tratamento de primeira linha do carcinoma renal avançado ou metastático. O estudo avaliou a combinação dos inibidores de checkpoint nivolumabe e ipilimumabe em comparação com o inibidor de tirosina quinase do VEGFR sunitinibe, o atual padrão de cuidados neste cenário. “Pela primeira vez desde a era da terapia-alvo molecular um tratamento demonstrou ganho de sobrevida global em primeira linha no câncer renal metastático”, afirma Fernando Sabino (foto), oncologista clínico do Centro de Oncologia do Hospital Santa Lúcia, em Brasília, e vice-chair do LACOG-GU.

“Além disso as taxas de resposta objetiva e completa com a combinação de nivolumabe + ipilimumabe foram as mais expressivas observadas até então. A mensagem desse estudo é que a combinação dos agentes imuno-oncológicos nivolumabe + ipilimumabe passa a ser o tratamento de escolha para pacientes com câncer renal metastático de células claras de risco intermediário/desfavorável”, acrescentou.

O CheckMate-214 é um estudo de fase III, aberto, randomizado, que inscreveu 1096 pacientes com carcinoma de células renais avançado ou metastático sem tratamento prévio.

No braço de imunoterapia, os pacientes receberam nivolumabe 3 mg/kg mais ipilimumabe 1 mg/kg a cada 3 semanas por quatro doses, seguido de nivolumabe 3 mg/kg a cada 2 semanas. No braço de controle, os pacientes receberam 50 mg de sunitinibe uma vez por dia durante 4 semanas, seguido de 2 semanas de intervalo em um ciclo de 6 semanas. Os pacientes foram tratados até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Os endpoints primários do estudo foram a sobrevida livre de progressão (PFS), sobrevida global (OS) e taxa de resposta objetiva (ORR) em uma população de pacientes de risco intermediário a alto (aproximadamente 75% dos pacientes). A segurança foi um endpoint secundário.

Com um seguimento mediano de 25,2 meses, a combinação de imunoterapia reduziu o risco de morte em 37% (HR 0,63; 99,8% IC: 0,44 a 0,89; P <0,0001) em comparação com o sunitinibe. A mediana de sobrevida global ainda não foi alcançada para a combinação e foi de 26 meses para o sunitinibe (95% IC: 22,1 a NA). A combinação alcançou uma taxa de resposta objetiva de 42% (9% resposta completa) versus 27% para sunitinibe A duração média da resposta não foi alcançada para a combinação e foi de 18,2 meses para o sunitinibe. Em análise de subgrupo aqueles com expressãode PD-L1 >1% apresentaram taxa de resposta com a combinação de 58% (16% resposta completa) versus 22% com sunitinibe.

A sobrevida livre de progressão, outro endpoint co-primário, melhorou 18% para aqueles que receberam a combinação (HR 0,82; 99,1% IC: 0,64 a 1,05; p = 0,0331), mas não atingiu a significância estatística pré-definida de 0,009 em comparação com o sunitinibe. A mediana de SLP para o grupo de combinação foi de 11,6 meses (95% IC: 8,7 a 15,5) versus 8,4 meses (95% IC: 7,0 a 10,8) para o grupo sunitinibe.

A imunoterapia também melhorou a sobrevida global na população total do estudo, um endpoint secundário. Nesta população, a combinação reduziu o risco de morte em 32% [HR 0,68; 99,8% IC: 0,49 a 0,95; p=0,0003] em comparação com o sunitinibe. A mediana de sobrevida global ainda não havia sido alcançada para a combinação e foi de 32,9 meses para o sunitinibe.

No entanto, no subgrupo de pacientes considerados como risco favorável, sunitinibe alcançou melhores resultados. Uma análise exploratória demonstrou que nesse grupo as taxas de resposta foram maiores e a sobrevida livre de progressão mais longa com suninitibe em comparação com a imunoterapia.

“Em uma análise de subgrupo com pacientes de risco favorável (n=249), sunitibe demonstrou melhor taxa de resposta (52 vs 29%) e maior sobrevida livre de progressão (25,1 vs 15,3 meses) que a combinação de nivolumabe + ipilimumabe. A primeira impressão é de que a combinação dos imuno-oncológicos parece funcionar melhor em pacientes mais doentes. Uma outra possibilidade para essa diferença é que apenas 11% da população de risco favorável tinha expressão de PD-L1 > 1% contra 22% da população de risco intermediário/desfavorável”.

Segundo o especialista, até que um seguimento mais longo desses pacientes demonstre alguma diferença favorável à combinação dos imuno-oncológicos e diante dos resultados atuais, sunitinibe ainda é a opção para os pacientes de risco favorável. “Apesar da expressão do PD-L1 ser uma hipótese que explique essa diferença nesse grupo de pacientes, ainda existem uma série de limitações no uso desse biomarcador como fator preditivo de resposta”, observa.

Segurança

A segurança da combinação foi consistente com a observada em estudos prévios desses medicamentos em pacientes com carcinoma de células renais. O braço de imunoterapia foi associado a uma menor incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento (incluindo eventos de alto grau) e com melhor controle de sintomas em comparação com o braço de sunitinibe.

Os eventos adversos que levaram à descontinuação foram relatados em 22% dos pacientes (547) no braço da combinação em comparação com 12% dos pacientes no braço controle (535). Os eventos adversos de graus 3/4 mais comuns nos pacientes que receberam imunoterapia foram fadiga (4%), diarreia (4%), erupção cutânea (2%), náuseas (2%) e, com menos de 1% cada, prurido, hipotireoidismo, vômitos e hipertensão.

No braço de sunitinibe, os eventos adversos de graus 3/4 mais comuns foram hipertensão (16%), fadiga (9%), síndrome mão-pé (9%), estomatite (3%), inflamação da mucosa (3%), vômitos (2%), náuseas (1%), diminuição do apetite (1%), hipotireoidismo (<1%) e disgeusia (<1%). Houve sete mortes relacionadas ao tratamento no braço da combinação e quatro no braço de sunitinibe.

“Quando consideramos os efeitos adversos gerais, a combinação dos agentes imuno-oncológicos foi melhor tolerada com menor toxicidade grau > ou = 3. Porém, como já havia sido observado em estudo com a mesma combinação no cenário de melanoma metastático, os eventos adversos imunomediados foram mais frequentes no braço da combinação, com 60% dos pacientes necessitando uso de corticoesteróides para tratamento desses eventos adversos”, afirma Fernando.

“Provavelmente essa maior incidência dos eventos adversos imunomediados foi o motivo para maior taxa de descontinuação do tratamento com a combinação de imuno-oncológicos. O maior número de mortes também seria explicado pela toxicidade imunomediada, levando em consideração um reconhecimento mais tardio dos efeitos adversos associado a um manejo mais difícil dos mesmos”, conclui.

Referência: LBA5 Checkmate 214: Efficacy and safety of nivolumab + ipilumumab vs sunitinib for treatment-naïve advanced or metastatic renal cell carcinoma, including IMDC risk and PD-L1 expression subgroups.