Apresentados na ESMO 2017, os resultados maduros do estudo KEYNOTE-0451 demonstraram uma sobrevida global significativamente mais longa em pacientes com câncer urotelial avançado que receberam o inibidor de checkpoint pembrolizumabe após quimioterapia inicial, em comparação com a quimioterapia de escolha do investigador (paclitaxel, docetaxel ou vinflunina).
"Pembrolizumabe é o primeiro agente a melhorar a sobrevida em relação à quimioterapia no cenário de segunda linha. Nem todos os pacientes se beneficiam da inibição do checkpoint, mas uma proporção considerável dos respondentes tem respostas muito duráveis, até maiores que um ano", afirmou o primeiro autor do estudo, Ronald de Wit, médico do Erasmus University Medical Center em Roterdã, Holanda.
O estudo da fase III randomizou (1:1) pacientes com carcinoma urotelial recidivado ou progressivo após quimioterapia à base de platina para receber pembrolizumabe 200 mg Q3W (n=270) ou quimioterapia de escolha do investigador (n=272): paclitaxel 175 mg/m2 Q3W, docetaxel 75 mg/m2 Q3W ou vinflunina 320 mg/m2 Q3W. Os pacientes elegíveis tinham doença confirmada histologicamente ou citologicamente, progressão após platina, ≤2 linhas de terapia sistêmica, doença mensurável (RECIST v1.1) e ECOG PS 0-2
Os endpoints primários foram sobrevida global e sobrevida livre de progressão. Os endpoints secundários incluíram taxa de resposta objetiva ORR e segurança. A eficácia foi avaliada em todos os pacientes e em pacientes com score combinado positivo (CPS) ≥ 10% para expressão de PD-L1. As características no baseline foram semelhantes entre os braços.
Resultados
Os resultados agora apresentados após 22,5 meses de seguimento mostram uma vantagem de aproximadamente três meses na sobrevida global (SG) nos pacientes tratados com pembrolizumabe em comparação com aqueles que receberam uma segunda linha de quimioterapia (10,3 vs 7,4 meses, HR, 0,70; p=0,0003), com uma melhoria no hazard ratio [HR] de 0,73 a 0,70 (p=0,0003) desde a análise interina2.
Em pacientes com CPS ≥ 10%, a sobrevida global foi de 8 meses no braço de pembrolizumabe vs 5,2 meses no braço da quimioterapia (HR, 0,58; p=0,003). A sobrevida global foi mais longa com pembro versus quimioterapia independentemente da idade, metástases hepáticas, hemoglobina, doença visceral e escolha da quimioterapia.
A taxa de sobrevida global em 18 meses foi de 33,2% (95% IC, 27,5-38,9) com a imunoterapia vs 19,7% (95% IC, 14,7-24,8) com quimioterapia (estimativa KM). A mediana de sobrevida livre de progressão não foi significativamente diferente (2,1 vs 3,3 meses, HR, 0,96; p=0,32).
A taxa de resposta objetiva foi de 21,1% (95% IC, 16,4-26,5) para pembrolizumabe e 11% (95% IC, 7,6-15,4) no braço de quimioterapia.
As respostas foram mais duráveis com pembrolizumabe (mediana [intervalo] de duração de resposta, não atingido [1,6 + a 24,6+ meses] versus 4,4 meses [1,4+ a 24,0+]). Os eventos adversos relacionados ao tratamento de qualquer grau ocorreram em 62% dos pacientes que receberam pembrolizumabe e 90,6% dos pacientes no braço da quimioterapia.
"Alguns pacientes também se beneficiam da quimioterapia de segunda linha, mas essas respostas costumam ser de curta duração, e a toxicidade geralmente impede o tratamento prolongado. No geral, a sobrevida superior, melhor perfil de eventos adversos e melhor qualidade de vida tornam o pembrolizumabe um novo padrão de cuidados no tratamento de segunda linha do câncer de células uroteliais", afirmou Wit.
Para a oncologista Maria De Santis, do Queen Elizabeth Hospital, Cancer Center, em Birmingham, Reino Unido os resultados de sobrevida global são particularmente importantes pois a sobrevida livre de progressão não foi superior com o inibidor de checkpoint. “Como a sobrevida livre de progressão não parece ser um bom surrogate endpoint com pembrolizumabe, um benefício confirmado e robusto de sobrevida global como mostrado nesta análise atualizada torna-se cada vez mais importante. A robustez do benefício da sobrevida global é confirmada pelo HR ainda melhor de 0,70 nesta atualização, comparado a 0,73 na primeira apresentação dos dados no ano passado", observou.
De Santis ressalta ainda o perfil de segurança favorável, com menor índice de efeitos colaterais graves em comparação com a quimioterapia. “Os efeitos colaterais graves imuno-relacionados foram raros. Isto é de especial importância, pois os pacientes com câncer urotelial geralmente são mais velhos e possuem múltiplas comorbidades", observa.
O estudo foi financiado pela Merck & Co., Inc., e está registrado em clinicaltrials.gov, NCT02256436.
Referências:
1 Abstract LBA37_PR 'Pembrolizumab (pembro) versus paclitaxel, docetaxel, or vinflunine for recurrent, advanced urothelial cancer (UC): mature results from the phase 3 KEYNOTE-045 trial' - R. de Wit et al
2 N Engl J Med 2017;376:1015-26
