O inibidor de checkpoint imune pembrolizumabe mostrou taxa de resposta promissora em pacientes com câncer gástrico metastático pré-tratado. Os resultados do fase II KEYNOTE-059, um dos maiores estudos a investigar a imunoterapia em câncer gástrico recorrente ou metastático, foram apresentados no Congresso ESMO 2017, em Madri. A oncologista Rachel Riechelmann (foto), diretora científica do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG), analisa os resultados do estudo.
Métodos
O estudo inscreveu pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de junção gastroesofágica recorrente ou metastático. Os pacientes foram inscritos nas coortes 1 e 2, independentemente da expressão PD-L1 do tumor. Apenas pacientes com tumores PD-L1-positivos (pontuação positiva combinada ≥1% usando o ensaio de PD-L1 IHC 22C3 pharmDx) foram incluídos na coorte 3.
Os pacientes da coorte 1 (n=259) receberam pembrolizumabe isolado após ≥2 linhas anteriores de terapia. Os pacientes da coorte de 2 (n=25) receberam pembrolizumabe + cisplatina (80 mg/m2 dia 1) + 5-fluorouracil (800 mg/m2 dias 1-5 Q3W) ou capecitabina (apenas no Japão, 1000 mg/m2 por semana) como primeira linha. Os pacientes da coorte 3 (n=31) receberam pembrolizumabe isolado como tratamento de primeira linha. Em todas as coortes, pembrolizumabe foi administrado a 200 mg Q3W por até 2 anos.
Os endpoints primários foram segurança (todas as coortes) e taxa de resposta objetiva pelo RECIST v1.1 por revisão central (coortes 1 e 3); os principais endpoints secundários foram taxa de resposta objetiva (coorte 2) e duração da resposta por RECIST v1.1, sobrevida livre de progressão e sobrevida global.
Resultados
Após uma mediana de seguimento de seis meses, os pesquisadores encontraram uma taxa global de resposta objetiva de 12% (8-17) com pembrolizumabe em pacientes pré-tratados (coorte 1). Os pacientes que expressaram PD-L1 tiveram maior probabilidade de resposta em comparação com aqueles que não expressavam o PD-L1, com taxas de resposta objetivas de 16% (11-23) e 6% (3-13), respectivamente. Muitas das respostas foram duráveis.
Na coorte 2, a taxa de resposta objetiva global foi de 60% (39-79), 73% (45-92) em PD-L1-positivo e 38% (9-76) em tumores PD-L1-negativos. Na coorte 3, TRO (95% IC) foi de 26% (12-45). A mediana de sobrevida livre de progressão (95% IC) foi 2 (2-2), 7 (6-11) e 3 (2-6) meses nas coortes 1, 2 e 3, respectivamente. A mediana de sobrevida global (95% IC) foi de 6 meses (4-7), 14 meses (9-não estimável) e 20,7 meses nas coortes 1, 2 e 3, respectivamente. Nas coortes 1, 2 e 3, a incidência de eventos adversos de graus 3-5 relacionados ao tratamento (TRAEs) foi de 46 (18%), 19 (76%) e 7 (23%), respectivamente. Na coorte 1, os TRAEs levaram à interrupção em 7 pacientes (3%) e à morte em 2 pacientes (1%); na coorte 2, 3 pacientes (12%) descontinuaram o tratamento devido à TRAEs; na coorte 3, TRAEs levaram um paciente à morte (3%).
"Os dados mostram que a droga é segura e efetiva em termos de taxa de resposta, particularmente entre aqueles que apresentavam expressão de PD-L1. A taxa de resposta esperada nesses pacientes fortemente pré-tratados era próxima de zero, de modo que os resultados são encorajadores", afirmou Wainberg, principal autor do estudo e co-diretor do Programa de Oncologia Gastrointestinal da UCLA, em Los Angeles. A sobrevida esperada de pacientes com câncer gástrico metastático é inferior a um ano, e poucas drogas foram aprovadas para a doença na última década.
Em pacientes com câncer metastático recém-diagnosticado, tanto a terapia combinada (coorte dois) quanto o pembrolizumabe isolado (coorte três) foram seguros e demonstraram alguma atividade promissora. "Esses resultados prepararam o cenário para um estudo maior que já está em andamento", disse Wainberg.
Segundo Ian Chau, oncologista clínico do Royal Marsden Hospital, em Londres, Reino Unido, atualmente não há padrão de cuidados para o câncer gástrico metastático tratado na terceira linha ou além. “Os resultados da coorte 1 do KEYNOTE- 059 confirmam que a eficácia anteriormente relatada no estudo randomizado ONO-4538 para o nivolumabe em pacientes do leste asiático pode ser aplicada às populações ocidentais. A probabilidade é que o pembrolizumabe se torne uma opção de tratamento padrão neste cenário no futuro próximo", afirmou.
No entanto, o especialista ressaltou que embora o perfil de toxicidade do pembrolizumabe pareça bastante favorável no KEYNOTE-059, pode ser que os pacientes não tenham sido tratados tempo suficiente para experimentar efeitos colaterais. "Ao contrário da quimioterapia, as toxicidades da imunoterapia tendem a ocorrer mais tarde. Precisamos aguardar os resultados de mais longo prazo de um ensaio clínico em andamento, em uma linha de tratamento anterior, para conhecer o impacto total da droga no câncer gástrico metastático. Pesquisas adicionais devem se concentrar em refinar o biomarcador PD-L1 e buscar melhores biomarcadores para informar quem se beneficia dessas terapias. Também precisamos de mais informações sobre a qualidade de vida, que devem ser fornecidas pelos estudos em andamento", observa Chau.
Para a oncologista Rachel Riechelmann , diretora científica do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG), o resultado global de imunoterapia em câncer gástrico é modesto; porém, alguns pacientes apresentam resultados encorajadores em termos de redução tumoral e duração de resposta. “O câncer gástrico de subtipos imune (incluindo dMMR) e EBV-associado devem compor o grupo que provavelmente se beneficia de imunoterapia. Por isso, análises dos materiais tumorais dos pacientes dos estudos clínicos com inibidores de checkpoint são cruciais para identificarmos os pacientes ‘respondedores’ e tratá-los com esses agentes, poupando os ‘não respondedores’ de um tratamento caro e potencialmente tóxico”, afirma a especialista.
Identificação do ensaio clínico: NCT02335411
Referência: Abstract LBA28_PR 'KEYNOTE-059 Update: Efficacy and Safety of Pembrolizumab Alone or in Combination With Chemotherapy in Patients With Advanced Gastric or Gastroesophageal (G/GEJ) cancer' - Z.A. Wainberg et al.
