Os pacientes com linfoma de Hodgkin avançado (estádio III ou IV)  tratados com um regime multidrogas que incluiu a terapia-alvo brentuximab vedotin (BV) apresentaram redução de 23% no risco de progressão da doença, morte ou necessidade de terapia adicional, em comparação com pacientes que receberam o regime padrão de quatro drogas em primeira linha para o tratamento de LH avançado. Os dados são do estudo fase III ECHELON-1, apresentado domingo, 10 de dezembro, na sessão plenária da ASH 2017.

 Os dados do estudo representam o primeiro esforço bem-sucedido em mais de 30 anos para melhorar os resultados do tratamento de primeira linha em pacientes com LH avançado, sem aumentar a toxicidade da quimioterapia para níveis inaceitáveis, disse o autor do estudo, Joseph M. Connors, diretor clínico do British Columbia Cancer Agency Centre for Lymphoid Cancer em Vancouver, Canadá.

Aproximadamente 30% dos pacientes com linfoma de Hodgkin em estágio avançado apresentam doença refratária ou recidivada após tratamento de primeira linha com ABVD (adriamicina (doxorubicina), bleomicina, vinblastina e dacarbazina). Brentuximab vedotin é um anticorpo droga-conjugado anti-CD30 aprovado para LH clássico após falha no transplante de células-tronco autólogas (ASCT) ou ≥2 regimes de quimioterapia anteriores, e como consolidação pós-ASCT para pacientes com risco aumentado de LH.

O estudo

ECHELON-1 (NCT01712490) é um estudo de fase III não cego, aberto, randomizado, multicêntrico, que comparou A+AVD com ABVD como terapia de primeira linha no linfoma de Hodgkin avançado sem tratamento prévio.

Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber A+AVD (brentuximab vedotin 1,2 mg/kg, doxorrubicina 25 mg/m2, vinblastina 6 mg/m², dacarbazina 375 mg/m2) ou ABVD (doxorrubicina 25 mg/m^2, bleomicina 10 unidades/m², vinblastina 6 mg/m², dacarbazina 375 mg/m²) intravenoso nos dias 1 e 15 em até seis ciclos de 28 dias. Pacientes com escore de Deauville de 5 em uma análise de PET SCAN após o ciclo 2 poderiam mudar de terapia, a critério do médico.

Os pacientes foram estratificados por região (Américas vs Europa vs Ásia) e International Prognostic Score (0-1 vs 2-3 vs 4-7). O endpoint primário foi SLP modificada (definida como o tempo até a progressão, morte ou evidência de resposta incompleta seguida de terapia subsequente). No final do estudo, o Independent Data Monitoring Committee (IDMC) recomendou a profilaxia primária do G-CSF para pacientes recém-randomizados que receberam A+AVD com base em maior incidência de neutropenia febril nesse braço.

Resultados

1334 pacientes com linfoma de Hodgkin estádio III (36%) ou IV (64%) foram randomizados (58% homens, idade média 36 anos [intervalo 18-83]; ≥45 y, 34%; ≥60 y, 14%). O endpoint primário da SLP modificada (por Independent Review Facility - IRF) foi atingido (HR 0,770 [IC 95% 0,603-0,982]; p = 0,035), com 117 eventos no braço A+AVD e 146 eventos no braço ABVD, e foi consistente com a SLP modificada relatada anteriormente (INV) (HR 0.725 [IC 95% 0.574-0.916]; p = 0.007). Os eventos de SLP modificados por IRF foram atribuídos à progressão da doença (90 vs 102); morte (18 vs 22) ou terapia adicional para resposta incompleta (9 vs 22) após A+AVD ou ABVD, respectivamente. A SLP modificada em 2 anos foi de 82,1% (95% IC 78,7-85,0) com A+AVD vs 77,2% (95% IC 73,7-80,4) com ABVD e por INV 81,0% [IC 95% 77,6-83,9 ) com A+AVD vs 74,4% [IC 95% 70,7-77,7] com ABVD.

Houve 28 mortes no braço A+AVD e 39 no braço ABVD (sobrevida global intermediária HR 0.721 [IC 95%: 0.443-1.173]; p = 0,186). Outros endpoints secundários, incluindo taxa de resposta completa (CR), taxa de resposta geral no final do regime de randomização, taxa de resposta completa no final do tratamento de primeira linha, taxa de negatividade de PET no final do ciclo 2, duração da resposta, duração da resposta completa, e sobrevida livre de eventos também evoluíram  a favor de A+AVD. A mediana de duração do tratamento e o número de ciclos concluídos foram semelhantes em todos os braços.

Segurança

Os perfis de segurança foram consistentes com toxicidades conhecidas dos agentes individualmente. A neutropenia foi relatada em 58% dos pacientes que receberam A+AVD e em 45% dos que receberam ABVD (neutropenia febril em 19% e 8%, respectivamente). A incidência de descontinuação do tratamento por neutropenia ou neutropenia febril foi ≤1% em ambos os braços. Infecções grau ≥3 foram mais comuns no braço A+AVD (18%) do que no braço ABVD (10%). Em pacientes que receberam A+AVD, a profilaxia primária com CSF G (n = 83) reduziu a neutropenia febril de 19% a 11% e as infecções e infestações grau ≥3 de 18% a 11%. A neuropatia periférica ocorreu em 67% dos pacientes que receberam A+AVD e em 43% dos que receberam ABVD (Grau ≥ 3: 11% A+AVD [1 paciente com 4º Grau] vs 2% ABVD); 67% dos pacientes com neuropatia periférica no braço A+AVD tiveram resolução ou melhora dos sintomas no último follow up.

A toxicidade pulmonar foi mais frequente e mais grave com ABVD (Grau ≥ 3: 3% de ABVD vs <1% A+AVD). Das mortes em estudo, 7/9 no braço A+AVD foram associadas à neutropenia; essas mortes ocorreram em pacientes que não receberam profilaxia primária de G-CSF. De 13 mortes em estudo no braço ABVD, 11 foram devidas ou associadas à toxicidade pulmonar.

"Neste estudo, conseguimos reduzir significativamente a taxa de falha no tratamento. Se este novo regime for amplamente adotado, ele mudará a primeira linha de tratamento em Linfoma de Hodgkin avançado", afirmou Connors. "O tratamento com BV foi modestamente mais tóxico, mas medidas simples permitem o manejo com segurança", acrescentou.

O estudo foi financiado pela Seattle Genetics e Millennium Pharmaceuticals, Inc., uma subsidiária  da Takeda Pharmaceutical Company Limited.

Referência: 6 - Joseph M Connors et al. Brentuximab Vedotin Plus Doxorubicin, Vinblastine, Dacarbazine (A+AVD) As Frontline Therapy Demonstrates Superior Modified Progression-Free Survival Versus ABVD in Patients with Previously Untreated Stage III or IV Hodgkin Lymphoma (HL): The Phase 3 Echelon-1 Study - Session: Plenary Scientific Session - Sunday, December 10, 2017, 2:00 PM-4:00 PM