O anticorpo monoclonal anti-CCR4 mogamulizumab demonstrou melhoria significativa na sobrevida livre de progressão, taxa de resposta e qualidade de vida em comparação com o vorinostat, padrão de tratamento aprovado pelo FDA para pacientes com linfoma cutâneo de células T (LCCT) previamente tratados. No geral, os eventos adversos observados com mogamulizumab foram leves a moderados. Os resultados do estudo de fase III MAVORIC foram apresentados na ASH 2017, por Youn H. Kim (foto), primeira autora do estudo e diretora do Programa Multidisciplinar de Linfoma Cutâneo na Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford.
O linfoma cutâneo de células T (LCCT) é uma forma rara de linfoma não-Hodgkin. Os pacientes com LCCT sofrem redução da qualidade de vida por coceira intratável e infecções recorrentes. Os estágios avançados têm um prognóstico ruim.
Mogamulizumab (Moga) é um anticorpo monoclonal dirigido ao receptor de quimiocina 4 (CCR4), que é superexpresso em células T malignas. Em um estudo de Fase I-II em LCCT, moga demonstrou um perfil de segurança tolerável com uma taxa de resposta global de 37% (ORR). Com base nestes resultados, MAVORIC [NCT01728805], um estudo aberto, internacional, randomizado, de fase III, foi iniciado para comparar moga com vorinostat (Vor) em LCCT previamente tratado. Este é o maior estudo randomizado e o primeiro estudo pivotal a utilizar a sobrevida livre de progressão (SLP) como endpoint primário no LCCT.
Métodos e resultados
Pacientes adultos com micose fungoide (MF) histologicamente confirmada ou síndrome de Sézary (SS) que falharam a uma ou mais terapias sistêmicas foram inscritos, estratificados por tipo de doença (MF ou SS) e estágio (IB/II ou III/IV) e randomizados 1:1 para mogamulizumab 1 mg/kg (semanalmente para o primeiro ciclo de 4 semanas e depois a cada 2 semanas) ou vorinostat (400 mg/dia). Os pacientes randomizados para vorinostat poderiam migrar para mogamulizumab após progressão ou toxicidade intolerável. O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão avaliada pelo investigador na população randomizada usando a resposta composta global (baseada na pele, sangue, nódulos e vísceras) de acordo com os guidelines ISCL/EORTC. O tamanho da amostra foi calculado para fornecer 90% de poder de detecção de uma melhoria de 50% na SLP. Os principais endpoints secundários incluíram ORR, duração da resposta (DOR) e qualidade de vida (QoL).
Um total de 372 pacientes foram randomizados (população intent-to-treat) e apresentaram as seguintes características (moga vs vor): idade média 63,5 anos (25-101) vs 65 anos (25-89); ECOG-PS 0-1, 184 (99%) vs 186 (100%); ECOG-PS 2, 2 (1%) vs 0; fase IB/IIA, 36 (19,4%) vs 49 (26,3%); estágio IIB, 32 (17,2%) vs 23 (12,4%); fase III/IV, 118 (63,4%) vs 114 (61,3%); MF, 105 (56,5%) vs 99 (53,2%); SS, 81 (43,5%) vs 87 (46,8%). A mediana do número de tratamentos sistêmicos anteriores para ambos os braços foi três.
De acordo com a avaliação do investigador, o tratamento com mogamulizumab resultou em uma melhora significativa na sobrevida livre de progressão em comparação com vorinostat (HR 0,53 [IC 95%: 0,41, 0,69], p < 0.0001), com uma mediana de SLP de 7,7 meses (IC 95%: 5,7, 10,3) e 3,1 meses (IC 95%: 2,9, 4,1) para vorinostat.
A melhora na SLP também foi demonstrada com base na revisão independente (HR 0,64 [IC 95%: 0,49, 0,84], p = 0,0007): 6,7 meses para moga e 3,8 meses para vor. A taxa de resposta global (ORR) foi significativamente melhor nos pacientes randomizados para mogamulizumab (28% vs 4,8%; p <0,0001). ORR em subgrupos pré-definidos, duração da resposta e resposta por compartimento de doença também favoreceram Moga vs Vor.
A melhora significativa na ORR foi encontrada com moga vs vor em pacientes tanto com MF (21,0% vs 7,1%, respectivamente, p = 0,0042) como SS (37,0% vs 2,3%, respectivamente, p <0,0001). Uma taxa de resposta global de 30,1% foi observada em pacientes tratados com moga que migaram para vor. Os resultados relatados pelo paciente mostraram redução de sintoma e melhora do estado funcional em favor de mogamulizumab nos ciclos iniciais e ao longo do tratamento (p <0,05). A exposição ao tratamento foi mais longa com mogamulizumab (mediana 170 vs 84 dias).
Eventos adversos
Os eventos adversos relacionados com o tratamento mais comuns (TEAEs;> 20%) que foram mais frequentes (> 15% de diferença) no braço mogamulizumab vs vorinostat incluíram reações relacionadas à infusão (33,2% vs 0,5%, respectivamente) e erupções cutâneas devido a droga (23,9% vs 0,5%, respectivamente). A maioria dos TEAEs com mogamulizumab apresentou severidade leve a moderada (grau I/II, 54,9%, grau III/IV/V, 42,4%). Os eventos adversos relatados com mais frequência com vorinostat vs mogamulizumab incluíram diarreia (61,8% vs 23,4%), náuseas (42,5% vs 15,2%), trombocitopenia (30,6% vs 11,4%), disgeusia (29,0% vs 3,3%) e aumento da creatinina no sangue (28,0% vs 3,3%).
"Os resultados de sobrevida livre de progressão e sobrevida global são claramente superiores, os efeitos colaterais são toleráveis e vemos melhorias mensuráveis na qualidade de vida com mogamulizumab em comparação com o vorinostat. Em conjunto, essas descobertas representam um benefício durável e clinicamente significativo para pacientes com LCCT", afirmou Youn H. Kim, diretora do Programa Multidisciplinar de Linfoma Cutâneo na Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford.
Segundo Kim, o próximo passo será aprender mais sobre os biomarcadores que podem predizer o resultado do tratamento e testar se o benefício clínico pode ser melhorado pela combinação de mogamulizumab com terapias dirigidas à pele ou outras terapias sistêmicas que possuem diferentes mecanismos de ação.
O estudo foi financiado pelo Kyowa Kirin Pharmaceutical Development.
Referência: 817 - Youn H. Kim et al. Anti-CCR4 Monoclonal Antibody, Mogamulizumab, Demonstrates Significant Improvement in PFS Compared to Vorinostat in Patients with Previously Treated Cutaneous T-Cell Lymphoma (CTCL): Results from the Phase III MAVORIC Study - Program: Oral and Poster Abstracts - Monday, December 11, 2017: 4:30 PM
