Os resultados provisórios do estudo de fase I/II CheckMate 040 indicam que o anti-PD-1 nivolumabe é ativo e bem tolerado quando administrado em monoterapia a pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) avançado. Os resultados foram apresentados no 2017 Gastrointestinal Cancers Symposium.

O estudo incluiu 262 pacientes com tumores PD-L1 não selecionados - 182 tinham recebido sorafenibe e 80 eram virgens de tratamento. A taxa de resposta objetiva (TRO) confirmada no grupo de expansão da dose atingiu 18,6% ou melhor, e mais de 70% destes pacientes sobreviveram até 9 meses.
 
Muitos pacientes com carcinoma hepatocelular apresentam doença avançada, o que indica um mau prognóstico. O atual padrão de cuidados para estes indivíduos é o inibidor multiquinases sorafenibe. No entanto, não existe padrão para aqueles cuja doença progride a este agente.
 
Os achados atuais sugerem que a imunoterapia com nivolumabe tem o potencial de melhorar o arsenal terapêutico para CHC, como já observado em melanoma, câncer de pulmão não pequenas células, carcinoma de células renais, carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço e linfoma de Hodgkin.
 
O CheckMate 040 foi um estudo de escalada e expansão de dose realizado em 262 pacientes com CH avançado que não eram candidatos à ressecção cirúrgica. Foi permitida a infecção pelo vírus da hepatite B ou hepatite C, bem como uma linha de tratamento anterior, geralmente o sorafenibe. Os pacientes foram avaliados com base no status de tratamento anterior – virgens de tratamento ou tratados com sorafenibe - para informar futuras análises.
 
Após a confirmação da segurança e da tolerabilidade na fase de escalonamento da dose, todos os doentes na fase de expansão da dose receberam nivolumabe IV 3 mg/kg a cada 2 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
 
Na fase de expansão de dose, a taxa de resposta objetiva entre 145 pacientes que haviam recebido sorafenibe atingiu 18,6%, consistindo principalmente de respostas parciais (16,6%). A adição de mais 45,5% dos pacientes com doença estável levou a taxa de controle da doença para 64,1%. Notavelmente, as respostas foram observadas independentemente da infecção pelo vírus da hepatite B, hepatite C ou sem infecção por hepatite viral e independentemente da expressão de PD-L1 em ​​células tumorais.
 
Dos pacientes que demonstraram uma resposta objetiva ao nivolumabe na fase de expansão da dose, o tempo médio de resposta foi de 2,7 meses e a duração mediana da resposta ainda não foi atingida.
 
A mediana da sobrevida global (SG) no grupo com experiência com sorafenibe também não foi atingida para aqueles na fase de expansão de dose, mas se prolongou para 15 meses para os 37 indivíduos na fase de escalonamento da dose. O primeiro autor do estudo, Ignacio Melero, da Clinica Universidad de Navarra, na Espanha, observou que "a estabilização da doença é um fator de sobrevida", como ilustrado pelos dados que mostram que 82% dos pacientes que receberam nivolumab 3 mg/kg sobreviveram até 6 meses e 71% sobreviveram 9 meses.
 
Achados semelhantes aos da coorte com tratamento anterior foram observados na coorte menor de 69 pacientes que eram virgens de tratamento. Na fase de expansão da dose, o TRO atingiu 21,7%, a taxa de controle da doença atingiu 65,2%. A sobrevida global em 6 meses atingiu 87% e a SG em 9 meses atingiu 77%. Segundo Melero, o perfil de toxicidade do nivolumabe em pacientes com CHC foi semelhante ao observado em outros tipos de tumores.
 
Entre os pacientes na fase de expansão de dose, ocorreram eventos adversos relacionados ao tratamento em 74% dos doentes. No entanto, apenas 19% desses eventos atingiram graus 3 ou 4 e não ocorreu nenhum evento de grau 5. Os eventos adversos relacionados com o tratamento de grau ¾ mais comuns foram aumento dos níveis de aspartato aminotransferase (4%) e alanina aminotransferase (2%), sem evidências de repercussões clínicas.
 
Melero também apresentou dados mostrando que as medidas de qualidade de vida relatada pelo paciente mantiveram-se constantes ao longo de 25 semanas de avaliação. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas desde o baseline até qualquer ponto temporal ou entre as coortes de primeira e segunda linha.
 
O estudo de fase III CheckMate 459 está em andamento e pretende comparar nivolumabe e sorafenibe como terapia de primeira linha em pacientes com CHC avançado.
 
Abstract 226: Nivolumab dose escalation and expansion in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): The CheckMate 040 study. - Melero, Ignacio et al. - J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 226)