Manejo de metástases no SNC

O oncologista clínico Marcos André Costa (foto), médico do Hospital Alemão Oswaldo Cruz (HAOC), comenta os estudos em neuro-oncologia que foram destaque na ASCO 2017.

Por Marcos André Costa, oncologista do Hospital Alemão Oswaldo Cruz (HAOC)

O Congresso da ASCO 2017 foi pobre em novidades na neuro-oncologia para os tumores primários, com resultados negativos em estudos com vacinas e decepção com a aplicação de inibidores de BRAF para gliomas de alto grau. Entretanto, o encontro foi abundante em avanços no manejo de pacientes com metástases no sistema nervoso central (SNC).

Nos tumores primários, estudo conduzido em 208 pacientes com gliomas e mutação ativadora de BRAF (abstr 2004) avaliou a eficácia do inibidor do BRAF vemurafenibe (960mg 2x/dia), uma droga oral inibidora do BRAF com amplo uso em indivíduos com melanoma metastático. A dose utilizada foi a mesma utilizada em pacientes de melanoma. Foram incluídos pacientes com xantroastrocitoma pleomórfico (XA), astrocitoma pilocítico juvenil (AP), astrocitoma anaplásico (AA) e até glioblastomas multiformes (GBM). Os resultados foram decepcionantes em todas as histologias, exceto para pacientes com XA, com taxa de resposta de 43%. Apenas um paciente com AP e um com AA tiveram algum tipo de resposta, o que praticamente sepulta qualquer iniciativa de explorar esta estratégia em gliomas não-XA com mutação BRAF. Ainda não se sabe se o duplo bloqueio do BRAF/MEK melhoraria a eficácia.

Nos tumores primários de SNC não-gliomas, o estudo de fase II CEVOREM (abstr. 2011) com 37 pacientes com meningioma agressivo, previamente tratados e em progressão (definida como aumento de > 10% em 6 meses), avaliou a eficácia da combinação de everolimus 10mg/dia e octreotide 30mg IM mensal. A literatura mostra que estes tumores têm receptores de somatostatina e há relatos de sucesso com seus inibidores, além de evidências de que a via do PI3K-Akt-mTOR pode ser oncogênica nestes tumores. O que se viu foi animador: 54% de sobrevida em 1 ano, sobrevida livre de progressão em 6 meses (SLP-6m) de 58% e diminuição significativa na velocidade de crescimento tumoral.

Metástases cerebrais

Os estudos Checkmate-204 (abstr. 9507) e o australiano ABC (abstr.9508) confirmaram a impressão corrente de que anticorpos anti-PD-1 penetram e atuam no SNC. O fase II Checkmate-204 avaliou a combinação do anti-PD-1 nivolumabe (1mg/Kg) com o anti-CTLA-4 ipilimumabe (3mg/Kg) ambos a cada 3 semanas, seguidos de nivolumabe 3mg/Kg a cada 2 semanas, em 75 pacientes com melanoma metastático e lesões de 3 até 30 mm. Era permitida a participação de pacientes com 3 ou menos lesões previamente irradiadas, além do uso anterior de inibidor de BRAF. Com seguimento de 9 meses, o trabalho mostrou taxa de resposta de 55%, 21% de resposta completa e uma SLP em 6 meses de mais de 60%.

Em linha com esses achados, o estudo colaborativo australiano ABC trouxe resultados da mesma combinação versus nivolumabe isolado, com ou sem terapia local prévia. Foram estudados 76 pacientes, divididos nestes 3 grupos. Foi observada resposta completa em 11 (42%) dos pacientes que receberam terapia combinada, 5 (20%) no grupo de nivo sem terapia prévia e 1 (6%) no braço de nivolumabe isolado em pacientes pré-tratados. As chances de estar em resposta aos 6 meses também foi maior no grupo de terapia dupla (46% versus 29% nos dois grupos de nivo isolado). Um dado provocador chama a atenção: apenas 16% de resposta com uso prévio de inibidor de BRAF-MEK, confirmando achados anteriores de menor eficácia da imunoterapia após exposição a inibidores da via do BRAF.

O fase II COMBI-MB (abstr. 9506) avaliou o papel da combinação de um anti-BRAF (dabrafenibe) com um anti-MEK (trametinibe) no tratamento de pacientes com melanoma com metástases no cérebro. Nesse contexto, já havia sido observada alguma eficácia do dabrafenibe isolado no estudo BREAK-MB, mas as taxas de resposta não empolgavam. No entanto, a combinação produziu 58% de resposta e uma SLP de 6,5 meses – o que ainda está muito aquém dos 12-14 meses habituais de SLP sistêmica.

Em relação ao uso de drogas-alvo em câncer de pulmão, foram apresentados os dados do estudo ALEX (LBA9008), que comparou os inibidores de ALK alectinibe e crizotinibe, respectivamente de 2^a e 1^a geração. Foram avaliados 303 pacientes, 64 no grupo alectinibe e 58 no braço crizotinibe com metástases cerebrais já documentadas. A SLP no braço alectinibe não havia sido alcançada no fechamento do estudo, e foi de 7,4 meses nos pacientes do braço crizotinibe. Chamam atenção os dados de pacientes sem metástases cerebrais: após 12 meses, 41% no braço do crizotinibe tinham progredido no cérebro, em contraste com 9% observado no grupo do alectinibe.

Migrando para a via do EGFR, o estudo AURA3 comparou o TKi do EGFR de 3^a. geração osimertinibe sobre a quimioterapia (QT) nos adenocarcinomas de pulmão com a mutação de resistência T790M. Dos 419 pacientes do estudo, 116 tinham metástases cerebrais, mas apenas 46 foram avaliáveis para resposta. Entre os 30 pacientes que usaram o TKi, 21 (70%) responderam versus 5/16 com QT (31%). O tempo de duração de resposta também favoreceu a droga-alvo (8,9 vs 5,7 meses, respectivamente).

Por fim, o abstract 2007 trouxe um dado interessante sobre a predisposição para metástases cerebrais de mulheres com câncer de mama e uma mutação específica da via do PI3K-Akt-mTOR. À parte parâmetros clássicos do TNM, onde T maiores e acometimento nodal adicionam maior chance de progressão sistêmica, aqui foram avaliados fatores genético-moleculares. Já é sabido que pacientes com tumores receptores hormonais negativos, histologias lobulares e aqueles com amplificação de HER2 estão sob maior risco de implantes cerebrais. Este estudo documentou que o single nucleotide polymorphisms(SNP)desta via, especificamente em portadoras do genótipo PI3KR1-R5706716, têm um risco significativamente maior (30-50%) para o desenvolvimento de metástases cerebrais (p <0.0008) em comparação com as outras mutações.