O larotrectinib pode se tornar a primeira terapia-alvo oral, tipo tumoral agnóstica - um medicamento contra o câncer que funciona comparativamente bem em vários tipos de câncer, independentemente da idade do paciente. Em ensaios clínicos em adultos e crianças com 17 tipos diferentes de câncer avançado, o medicamento trouxe respostas em 76% dos pacientes, e 79% dessas respostas estavam em curso 12 meses após o início do tratamento. Os dados foram apresentados na ASCO 2017 por David Hyman, Chefe do Early Drug Development no Memorial Sloan Kettering Cancer Center, em Nova York.
O larotrectinib é um inibidor seletivo das proteínas de fusão do receptor tropomiosina cinase (TRK), que são produto de uma anormalidade genética quando um gene TRK em uma célula cancerosa se funde com outros genes. Estima-se que esta anormalidade ocorra em cerca de 0,5% a 1% de muitos cânceres comuns, mas em mais de 90% de certos cânceres raros, como o câncer de glândula salivar, uma forma de câncer de mama juvenil e fibrossarcoma infantil.
As fusões TRK foram descobertas pela primeira vez no câncer de cólon em 1982, mas apenas os avanços tecnológicos recentes, particularmente o sequenciamento de próxima geração (NGS), permitiram a detecção sistemática dessa anormalidade. Até o momento, os cientistas encontraram mais de 50 diferentes genes parceiros que se fundem com um dos três genes TRK (NTRK 1, 2 e 3).
As fusões TRK surgem no início do desenvolvimento do câncer e permanecem presentes à medida que os tumores crescem e se espalham.
"As fusões TRK são raras, mas ocorrem em muitos tipos diferentes de câncer", afirmou David Hyman, principal autor do estudo. "Essas descobertas incorporam a promessa original da oncologia de precisão: tratar um paciente com base no tipo de mutação, independentemente de onde o câncer se originou. Acreditamos que a resposta dramática de tumores com fusões de TRK ao larotrectinib apoiam o teste genético generalizado em pacientes com câncer avançado para ver se eles apresentam essa anormalidade".
Sobre o estudo
Os pesquisadores analisaram dados de 55 pacientes com fusões TRK matriculados em três ensaios clínicos de fase I e fase II em curso. Todos os pacientes (12 crianças e 43 adultos) apresentaram câncer localmente avançado ou metastático, incluindo câncer de cólon, pulmão, pâncreas, tireoide, salivar e gastrointestinal, bem como melanoma e sarcoma.
Os pacientes receberam uma dosagem, predominantemente, de 100mg BID em uma programação contínua de 28 dias. O endpoint primário foi a taxa de resposta global (ORR) avaliada pelo investigador por RECIST v1.1. Os endpoints secundários incluíram a duração da resposta (DOR) e a segurança. A data de cut off de dados foi 31 de janeiro de 2017.
Principais resultados
Foram incluídos no estudo 55 pacientes com fusão TRK (12 pediátricos, 43 adultos, intervalo: 4 meses-76 anos). As fusões envolveram NTRK1 (n=25), NTRK2 (n=1) e NTRK3 (n=29) e 14 parceiros únicos. Foram tratados 13 tipos de tumores: salivar (12), sarcoma (10), fibrossarcoma infantil (7), pulmão (5), tireoide (5), cólon (4), melanoma (4), colangio (2), GIST (2), e outros (4).
Nos primeiros 50 pacientes avaliados até a data (que estiveram no estudo tempo suficiente para ter pelo menos dois exames, 38 (76%) apresentaram resposta. Destes, três pacientes com sarcomas pediátricos que não eram candidatos à cirurgia puderam receber uma cirurgia potencialmente curável após a diminuição dos seus tumores pelo larotrectinib.
A mediana de duração da resposta ao tratamento ainda não foi alcançada. Aos 12 meses de tratamento, 79% dos pacientes respondentes permanecem sem progressão. Até o momento, a duração mais longa da resposta ao tratamento foi de 25 meses, e segue em andamento.
Os efeitos colaterais mais comuns foram fadiga (30%), tonturas (28%) e náuseas (28%). Cinco pacientes (11%) exigiram reduções de dose. Não houve interrupção do tratamento devido a efeitos colaterais.
"Como o larotrectinib foi projetado para atingir apenas o TRK, ele foi muito bem tolerado e não causa muitos dos efeitos colaterais associados à quimioterapia e à terapias multi-alvos", disse Hyman.
Em 2016, o FDA concedeu ao larotrectinib a designação de breakthrough therapy para o tratamento de tumores sólidos não-ressecáveis ou metastáticos com fusão TRK positiva em adultos e crianças cujo quadro se agravou apesar da terapia sistêmica ou que não possuíam tratamentos alternativos aceitáveis. Este conjunto de dados, sujeito a revisão radiológica central independente, será submetido ao FDA para a aprovação regulatória do larotrectinib.
Os pesquisadores também identificaram o que acreditam ser o principal meio pelo qual os tumores podem crescer resistentes ao larotrectinib, e estão estudando outra terapia-alvo TRK, LOXO-195, para o tratamento de pacientes com câncer que crescem depois de responder inicialmente ao larotrectinib.
O estudo foi financiado pela Loxo Oncology, Inc.
Referência: Abstract LBA2501: The efficacy of larotrectinib (LOXO-101), a selective tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitor, in adult and pediatric TRK fusion cancers. - David Michael Hyman et al Citation: J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA2501)
