Um ensaio clínico randomizado de fase III com 447 pacientes com câncer de vias biliares (BTCs, câncer de duto biliar e vesícula biliar) demonstrou que a administração de capecitabina após a cirurgia prolonga a sobrevida por cerca de 15 meses, em média, em comparação com a cirurgia isolada. Os dados do estudo britânico BILCAP serão apresentados no Congresso da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO 2017), em Chicago, e podem fornecer a base para um novo padrão de cuidados na doença. A oncologista Renata D'Alpino Peixoto comenta o estudo.
"Este estudo ajuda a resolver questões de longa data sobre o tratamento adjuvante para o câncer do trato biliar, para o qual não há nenhum padrão de cuidados. Esta quimioterapia oral está amplamente disponível e pode oferecer aos pacientes a chance de viver mais", disse o presidente da ASCO, Daniel F. Hayes.
O estudo BILCAP é um dos primeiros estudos randomizados de tamanho adequado a analisar o uso de terapia adjuvante neste câncer raro e de difícil tratamento. Aproximadamente 20% dos casos são candidatos à ressecção cirúrgica, com uma sobrevida em 5 anos <10%.
"O câncer de vias biliares é, decididamente, uma doença de necessidade não atendida, pois até recentemente havia poucas pesquisas sobre o tratamento da doença", disse o principal autor do estudo, John N. Primrose, professor de cirurgia da Universidade de Southampton, no Reino Unido. "Nosso estudo é o primeiro a inscrever um número suficiente de pacientes para mostrar que a quimioterapia após a cirurgia pode oferecer uma melhora significativa na sobrevida, com efeitos adversos modestos", acrescentou.
No momento em que o estudo foi concebido, não havia padrão de cuidados no Reino Unido para a terapia adjuvante na BTC. A capecitabina foi escolhida a partir de várias terapias sistêmicas comumente utilizadas por ser administrada oralmente, como comprimido, e ter mostrado eficácia no câncer de pâncreas, uma doença com resultados igualmente reservados. Após o início do estudo, a combinação de dois agentes quimioterápicos, gemcitabina e cisplatina, se tornou o padrão atual de cuidados no cenário de BTC avançado, com base em resultados de outros estudos realizados no Reino Unido.
Métodos e resultados
Pacientes com colangiocarcinoma (CCA) ou câncer de vesícula biliar completamente ressecados (incluindo ressecção hepática e pancreática, conforme apropriado), com drenagem biliar adequada, sem infecção contínua, função renal, hematológica e hepática adequadas e ECOG PS ≤2, foram randomizados 1:1 para receber capecitabina (1250 mg/m2 D1-14 a cada 21 dias, durante 8 ciclos) ou observação. O endpoint primário foi a sobrevida global na população intention to treat (ITT).
Entre 2006 e 2014, 447 participantes de 44 locais do Reino Unido foram randomizados para capecitabina (n=223) ou observação (n=224). A média de idade foi de 63 anos (IQR 55, 69) e 201 (45%), 232 (52%) e 14 (3%) pacientes foram ECOG PS 0, 1 e 2, respectivamente. Em relação ao sítio primário, 84 (19%) tinham doença intra-hepática, 128 (28%) hilar, 156 (35%) extra-hepática CCA e 79 (18%) câncer de vesícula biliar músculo-invasivo. As margens de ressecção foram R0 em 279 pacientes (62%) e R1 em 168 (38%); 207 pacientes (46%) foram nódulos negativos. O seguimento foi de pelo menos 36 meses em > 80% dos pacientes sobreviventes, com exames clínicos regulares, tomografia computadorizada e uma variedade de exames de sangue que posteriormente poderiam ser úteis na determinação de biomarcadores tumorais.
Por análise de intenção de tratar (n=447), a mediana de sobrevida global foi de 51 meses (95% CI 35, 59) para o grupo que recebeu capecitabina e 36 meses (95% CI 30, 45) para o braço de observação (HR 0,80 / 95% CI 0,63, 1,04; p = 0,097). As análises de sensibilidade com ajuste para o estado nodal, grau de doença e sexo indicaram HR 0,71 (95% CI 0,55, 0,92 p <0,01).
A capecitabina foi associada a uma chance de morte 20% menor do que o grupo de observação, mas a diferença não foi estatisticamente significante para a população total de participantes do estudo, que incluiu pacientes que interromperam precocemente o tratamento. Entretanto, no subgrupo de 430 pacientes que receberam tratamento por protocolo (cape n=210, obs n=220), a capecitabina foi associada a uma chance de morte 25% menor do que a observação, diferença que foi estatisticamente significativa. A sobrevida global foi de 53 meses (95% CI 40, NR) para capecitabina e 36 meses (95% CI 30, 44) para observação, com um hazard ratio 0,75 (95% CI 0,58, 0,97; p=0,028).
O tempo médio para recorrência do câncer foi de 25 meses para os pacientes que receberam capecitabina (95% CI 19, 37) e 18 meses para os pacientes do grupo controle (95% CI 13, 28). O efeito adverso relacionado ao tratamento mais comum foi a síndrome mão-pé, comum no uso da capecitabina. Não houve mortes devido ao uso do medicamento.
“De acordo com o resumo do estudo BILCAP que será apresentado na ASCO 2017, capecitabina adjuvante parece conferir ganho de sobrevida global quando comparada a placebo em pacientes com tumores de vias biliares ressecado. No entanto, é importante lembrar que o recente estudo francês apresentado na ASCO GI 2017 com GEMOX (gemcitabina/oxaliplatina) adjuvante foi negativo, apesar de contar com um número menor de pacientes, enquanto o estudo BILCAP só realmente se tornou estatisticamente positivo na análise por protocolo”, explica a oncologista Renata D’Alpino Peixoto, médica do Hospital Alemão Oswaldo Cruz e do Grupo Oncoclínicas, e membro do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG). “Mesmo assim, é um estudo fundamental e que possivelmente mudará a nossa prática clínica, embora a dose de capecitabina utilizada no estudo (1.250 mg/m2 2x/dia do D1 ao D14) seja maior do que a dose que usualmente empregamos na prática (1.000 mg/m2 2x/dia do D1 ao D14)”, observou.
Próximos passos
Segundo Primrose, um dos principais benefícios do trabalho é o repositório de tecido tumoral associado com dados clínicos robustos, que serão utilizados para a exploração genômica. "Desde que começamos a planejar este ensaio, uma série de novos agentes estão disponíveis, vários deles tratando o câncer com base em seu perfil genético. Dessa forma, nosso repositório vai desempenhar um papel importante", afirmou.
No entanto, o especialista ressaltou que novas abordagens são urgentemente necessárias para desenvolver e recrutar pacientes para ensaios clínicos em câncer de vias biliares, especialmente em uma época de rápida evolução de tratamentos e abordagens. “A cooperação internacional é desesperadamente necessária”, observou.
Os autores estão trabalhando em uma análise de subgrupos, pois há quatro tipos distintos de BTC - três deles envolvem o fígado e seus dutos, e o outro envolve a vesícula biliar. Essa análise pode ajudar a definir com mais precisão quais pacientes podem se beneficiar da quimioterapia adjuvante.
O estudo foi financiado pela Cancer Research UK.
Abstract 4006: Adjuvant capecitabine for biliary tract cancer: The BILCAP randomized study - John Neil Primrose et al. - Gastrointestinal (Noncolorectal) Cancer Oral Abstract Session: Saturday, June 4, 2017: 10:00 a.m. – 10:12 a.m. - CT McCormick Place, Hall D2 - John Neil Primrose, MD FRCS University of Southampton Southampton, United Kingdom
