Fabio Kater (foto), médico do Centro Oncológico Antônio Ermírio de Moraes, comenta os estudos que avaliaram a terapia anti PD-1 em diferentes tipos de câncer do trato digestivo. O CHECKMATE 032 apresentou resultados encorajadores do uso do nivolumabe em pacientes com câncer gástrico ou de junção gastroesofágica avançado ou metastático, enquanto o estudo KEYNOTE 028 avaliou o pembrolizumabe em câncer de esôfago com expressão de PD-L1.
O CHECKMATE 032 considerou 59 pacientes com câncer gástrico ou de junção gastroesofágica avançado ou metastático e apresentou na ASCO GI resultados encorajadores do uso de nivolumabe nesse cenário da doença. O estudo KEYNOTE 028 avaliou pembrolizumabe, outra droga inibidora do PD-1, desta vez exclusivamente em pacientes com câncer de esôfago com expressão de PD-L1 confirmada por imunohistoquímica.
Checkmate 032
Os tumores gástricos e da transição gastroesofágica avançados ou metastáticos guardam prognóstico reservado, com sobrevida em 1 ano menor que 30%.
Os inibidores de PD-1 têm sido testados em vários cenários de doenças progressivas e nesse estudo de fase I/II os tumores gástricos ou gastroesofágicos foram expostos, independente do status do PD-L1.
A dose do nivolumab utilizada foi a de 3mg/Kg a cada 2 semanas, até progressão ou toxicidade limitante. O objetivo primário foi taxa de resposta.
Cinquenta e nove pacientes foram testados. A idade média era de 60 anos e 83% dos pacientes já tinham recebido mais que 2 linhas.
A taxa de resposta foi de 14% (2% resposta completa e 12% parcial). Doença estável ocorreu em 19% e a taxa de controle de doença foi de 32%. A sobrevida mediana foi de 6,8 meses com 38% dos pacientes vivos em 1 ano. 39% dos pacientes eram PD-L1 positivos (sendo considerado positivo como acima de 1%) e a taxa de resposta nesse grupo foi de 18% contra 12% dos negativos.
Algum efeito colateral aconteceu em 66% dos pacientes, sendo a maior parte graus 1 e 2. Toxicidade graus 3 e 4 ocorreu em 14% dos pacientes: pneumonite, fadiga, diarreia, vômito, hipotireoidismo, elevação de TGO e fosfatase alcalina, o que não foi diferente das outras histologias.
Conclusão: o nivolumab monoterapia em pacientes pré tratados é bem tolerado e ativo.
Keynote 028
No mesmo cenário de pacientes altamente tratados, agora o bloqueio da via do PD-1 foi feito com o pembrolizumab, outra droga inibidora do PD-1 exclusivamente em pacientes com câncer de esôfago, seja adenocarcinoma ou carcinoma espinocelular. Os pacientes precisavam obrigatoriamente expressar o PD-L1 no tumor, por imunohistoquímica.
A dose de pembrolizumab utilizada foi de 10mg/kg a cada 2 semanas por 2 anos ou progressão ou toxicidade. O objetivo primário foi taxa de resposta. Foram incluídos 23 pacientes com idade mediana de 65 anos, sendo 73,9% espinocelular e 87% já tinham recebido pelo menos 2 linhas de tratamento. A taxa de resposta foi de 30,4%, além de 13% de doença estável. Nove pacientes ( 39,1%) experimentaram alguma toxicidade, sendo 17,4% ( 4 pacientes ) grau 3.
A conclusão é que pembrolizumab nessa população é altamente ativo e bem tolerado.
Em perspectiva:
Se compararmos os estudos de nivolumab com pembrolizumab podemos notar algumas diferenças. O nivolumab incluiu estômago também e não obrigava os pacientes a expressarem PD-L1. Apesar de taxas de respostas semelhantes, parece que o pembrolizumab é mais ativo nessa população selecionada. Ademais, a testagem do PD-L1 no estudo do pembrolizumab era feita por kit único aprovado para essa indicação, o que refina a seleção. Se considerarmos apenas a população com positividade para PD-L1 acima de 5% no estudo do nivolumab, a taxa de resposta vai para 33% versus 15% dos que marcam < 5%.
Independente da taxa de resposta, a sobrevida no estudo do nivolumab é interessante já que os pacientes podem continuar a responder independentemente do tipo de resposta. Faltam os dados de sobrevida do pembrolizumab. No estudo Checkmate 032, a sobrevida em 1 ano foi de 36%, e se comparamos com o Keynote -12 ( pacientes apenas com carcinoma gástrico), a sobrevida nesse estudo em 11 meses foi de 50%, deixando as curvas de sobrevida de ambos interessantes.
Se compararmos com outros estudos de segunda e terceira linhas em câncer esôfago-gástrico, que utilizaram docetaxel, irinitecano, FOLFIRI ou paclitaxel, percebemos sobrevida mediana que varia entre 5 a 8 meses, com taxa de resposta entre 15% e 25%, às custas de maior toxicidade nessa população mais frágil.
Se compararmos com drogas-alvo, portanto menos tóxicas, como ramucirumab ou regorafenib, conseguimos observar sobrevida mediana da ordem de 5,5 meses, bastante semelhantes.
Portanto, os inibidores de PD-1 são drogas altamente ativas numa população de câncer esôfago-gástrico altamente tratada, porém com alternativas dentro da disponibilidade da indicação.
