CHECKMATE-012: nivolumabe + ipilimumabe na primeira linha de CPNPC avançado

Dados do estudo de fase 1b CHECKMATE-012 apresentados na ASCO no dia 4 de junho sugerem que a combinação de dois modernos inibidores de checkpoint imunológico tem atividade clínica e perfil de segurança aceitável no tratamento de primeira linha de câncer de pulmão não pequenas células (Abstr 3001).

Os resultados iniciais mostram taxa de resposta objetiva de 57% para a coorte de combinação, com uma taxa de resposta de até 92% para aqueles pacientes com expressão PD-L1 ≥50%.

“O tratamento sistêmico do câncer de pulmão não pequenas células está avançando a passos largos. A imunoterapia com inibidores de checkpoint como nivolumabe (anti-PD1) já é uma realidade em vários países em segunda linha de tratamento após quimioterapia. Este tratamento é superior à quimioterapia de segunda linha (docetaxel) tanto na histologia escamosa como na não-escamosa”, afirma Jacques Tabacof, Coordenador do Centro de Oncologia Hospital Alemão Oswaldo Cruz e do Centro Paulista de Oncologia (CPO). “O estudo CHECKMATE-012 demonstrou a segurança e estabeleceu a dose da combinação (ipi + nivo) em primeira linha no tratamento do câncer de pulmão não pequenas células para estudos subsequentes”, acrescenta.

Segundo Matthew D. Hellmann, do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, os resultados fornecem importantes insights sobre a combinação de imunoterapia com nivolumabe e ipilimumabe, e apoiam o potencial para esta opção de tratamento de primeira linha para pacientes com câncer de pulmão não pequenas células avançado. "A frequência, intensidade e durabilidade da resposta entre os pacientes do estudo tratados com o regime de combinação, e em particular naqueles com aumento da expressão de PD-L1, são promissores", disse. 

CheckMate -012
 
O CHECKMATE-012 é um estudo de fase 1b multi-braços que avalia a segurança e tolerabilidade de nivolumabe em pacientes com CPNPC avançado sem quimioterapia anterior, seja como monoterapia ou em combinação com outros agentes, incluindo ipilimumabe, em diferentes doses e horários.
 
Pacientes (n=148, qualquer histologia de CPNPC) receberam nivo + ipi (mg/kg) em 4 grupos de dose. O endpoint primário foi a segurança e os endpoints secundários incluíram taxa de resposta objetiva (ORR, RECIST v1.1) e sobrevida livre de progressão em 24 semanas (SLP). Endpoints exploratórios incluíram a sobrevida global (SG) e eficácia por expressão do PD-L1. Os pacientes foram testados quanto à expressão de PD-L1 e 68% dos pacientes na coorte Q12W e 77% de pacientes na coorte Q6W expressavam o biomarcador imunológico.
 
Os dados do braço de monoterapia com nivolumabe e outras coortes foram relatados anteriormente. Os dados atualizados incluem resultados de uma análise conjunta de duas coortes do regime de combinação de nivo e ipi [3 mg/kg de nivolumabe a cada duas semanas, mais 1 mg/kg de ipilimumabe a cada seis (Q6W) ou 12 semanas (Q12W)], e mostrou que a magnitude da taxa de resposta do regime de combinação foi melhorada conforme o aumento da expressão de PD-L1.
 
Nestas coortes de regime de combinação, a taxa de resposta objetiva confirmada (ORR) em pacientes com expressão PD-L1 ≥1% foi de 57%. Em pacientes com expressão PD-L1 ≥50% a ORR confirmada foi de até 92% (n = 12/13), enquanto naqueles com expressão de PD-L1 < 1%, a ORR confirmada foi de 15%. Na população geral, que incluiu todos os pacientes, independentemente do nível de expressão de PD-L1, a ORR foi de 47% e 39% para Q12W e Q6W, respectivamente.
 
Os resultados do CHECKMATE-012 apoiam o esquema de dosagem 3 mg/kg de nivolumabe a cada duas semanas mais 1 mg/kg de ipilimumabe a cada seis semanas - para avaliação em futuros estudos, incluindo o estudo de Fase 3 CHECKMATE-227, que compara nivo, o regime de combinação de nivo e ipi ou nivo e quimioterapia dupla à base de platina versus quimioterapia dupla à base de platina em pacientes com doença estágio IV ou recorrente sem tratamento prévio.
 
Eventos adversos
 
A taxa de eventos adversos totais no Q12W (82%) e Q6W (72%) foram comparáveis aos braços de monoterapia (71%). No estudo, eventos adversos (EAs) de graus 3/4 foram 37%, 33%, e 19% para os braços Q12W, Q6W e monoterapia com nivolumabe, respectivamente.
 
A descontinuação do tratamento relacionada a esses eventos adversos foi de 5%, 8%, e 10% dos pacientes nos braços Q12W, Q6W e monoterapia, respectivamente. Não houve mortes relacionadas com o tratamento.
 
Os EAs relacionados com o tratamento em pacientes que receberam o esquema de dosagem otimizado (3 mg/kg de nivo a cada duas semanas, mais 1 mg/kg de ipi a cada seis semanas) foram problemas de pele (36%), gastrintestinais (23%), endócrinos (20%), e pulmonares (6%).
 
Atualizações de segurança e eficácia em todas as coortes (por histologia, EGFR, tabagismo, expressão PD-L1) e dados de modelagem de dinâmica de crescimento do tumor (TGD) ainda serão apresentados.
 
Informações do ensaio clínico: NCT01454102

Referência: CheckMate 012: Safety and efficacy of first-line (1L) nivolumab (nivo; N) and ipilimumab (ipi; I) in advanced (adv) NSCLC - Abstract No: 3001 - Citation: J ClinOncol 34, 2016 (suppl; abstr 3001)