Durante a ASCO 2016, dois estudos apresentados na sessão de imunoterapia em câncer de cabeça e pescoço, na segunda-feira, 6 de junho, avaliam a utilização do pembrolizumab na doença recorrente ou metastática. O primeiro estudo1 traz as análises preliminares de potenciais biomarcadores imunológicos (PD-L1, PD-L2, assinatura de IFN-γ) associados com a resposta de pembrolizumab (abstr 6010); o outro estudo avalia a eficácia e segurança do imunoterápico após longo período de follow-up no Keynote-0122 (abstr 6012).
Na ASCO 2016 serão apresentadas as primeiras análises de potenciais biomarcadores imunológicos (PD-L1, PD-L2, assinatura de IFN-γ) associados com a resposta nessa população de pacientes.
O coorte inicial (I) inscreveu pacientes PD-L1 positivos. O coorte de expansão (E) matriculou pacientes PD-L1 positivos e PD-L1 negativos. Os pacientes receberam pembro na dose de 10 mg/kg a cada duas semanas (I, n=60) ou 200 mg a cada três semanas (E, n=132). O tecido fixado em formol e embebido em parafina (FFPE) no baseline foi utilizado para a análise de imunohistoquímica para determinar o score PD-L1 e PD-L2 (positivo ou negativo) em células inflamatórias e do tumor. A assinatura de 6 genes IFN-γ (IDO1, CXCL10, CXCL9, HLA-DRA, STAT1, IFNG) foi avaliada utilizando RNA extraído do FFPE.
Resultados
Quando as células inflamatórias e do tumor foram utilizadas para marcar o status PD-L1, foi observado um aumento na taxa de resposta global entre tumores PD-L1 positivo vs tumores PD-L1 negativo (p = 0,023); quando o score foi restrito apenas a células tumorais, este aumento não foi observado (Tabela). Melhorias na sobrevida livre de progressão (P=0,026) e sobrevida global (P=0,008) também foram observadas em PD-L1+ vs tumores PD-L1- quando o score foi realizado em células inflamatórias e do tumor, mas não em células tumorais isoladas.
Um aumento na taxa de resposta global foi observado para tumores PD-L2 positivo vs PD-L2 negativo (p=0,022) (Tabela), com uma tendência para uma maior taxa de resposta global em tumores PD-L1+/PD-L2+ vs PD-L1+/PD-L2-. O score da assinatura IFN-γ foi significativamente associado com taxa de resposta global, sobrevida livre de progressão e sobrevida global (P <0,001para todos os desfechos avaliados). A área sob as curvas ROC foi de 0,74 (assinatura genética) e 0,65 (expressão do PD-L1). O status HPV não foi preditor da positividade de PD-L1 ou expressão da assinatura IFN-γ.
O estudo concluiu que a inclusão de células inflamatórias no score imunohistoquímico melhora a capacidade de prever a resposta com base no status PD-L1 em comparação com as células tumorais isoladas em pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço recorrente/metastático. As análises exploratórias sugerem que o PD-L2 e a assinatura de IFN-γ podem estar associados com a resposta clínica ao pembrolizumab e podem oferecer estratégias adicionais para melhorar a capacidade de predizer resposta.
"Assim como em outros tumores, o papel dos biomarcadores para estas drogas ainda é incerto. Estes estudos são um passo importante para a melhora do tratamento nesta população com um prognóstico ruim e opções terapêuticas limitadas", afirma William William Jr., professor associado do Departamento de Oncologia Torácica/Cabeça e Pescoço do MD Anderson Cancer Center.
Informações do ensaio clínico: NCT01848834
Resposta baseada no status de PD-L1 e PD-L2
| Status | Não-respondedores | Respondedores | Resposta, % (95% CI) | |
|---|---|---|---|---|
| Somente células tumorais | PD-L1- | 53 | 12 | 18,5 (9,9-30,0) |
| PD-L1+ | 101 | 22 | 17,9 (11,6-25,8) | |
| Células tumorais e inflamatórias | PD-L1- | 34 | 2 | 5,6 (0,7-18,7) |
| PD-L1+ | 120 | 32 | 21,1 (14,9-28,4) | |
| PD-L2- | 55 | 6 | 9,8 (3,7-20,2) | |
| PD-L2+ | 86 | 25 | 22,5 (15,1-31,4) |
Eficácia e segurança
O outro estudo avaliou a eficácia e segurança de pembrolizumab no carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço recorrente/metastático, em uma análise agrupada após longo período de follow-up no KEYNOTE-012.
Os resultados mostraram atividade antitumoral robusta, com respostas duráveis de até aproximadamente dois anos e sobrevida promissora durante follow-up de longo prazo, sugerindo que o pembrolizumab oferecido na dose de 200 mg a cada 3 semanas (Q3W) ou 10 mg/kg a cada duas semanas (Q2W) seja um tratamento ativo para carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço recorrente/metastático, independentemente do status do PD-L1. O pembro foi bem tolerado nesses pacientes.
Métodos
Foram avaliados pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço recorrente/metastáticocom doença mensurável por RECIST v1.1, e ECOG PS 0-1. O coorte inicial (I) matriculou pacientes PD-L1+; o coorte de expansão (E) inscreveu pacientes independentemente do status de PD-L1. Pembrolizumab na dose de 10 mg/kg Q2W (I) ou 200 mg/kg Q3W (E) foi oferecido por 24 meses ou até a progressão da doença, segurança inaceitável, ou decisão do paciente/investigador. A resposta foi avaliada a cada 8 semanas.
O endpoint primário foi a taxa de resposta global (RECIST v1.1). Os endpoints secundários incluíram sobrevida livre de progressão, sobrevida global e duração da resposta (DOR). Os pacientes que receberam ≥ 1 dose de pembrolizumab foram incluídos nestas análises combinadas.
Resultados
Os pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço recorrente/metastático foram inscritos (n=192). A idade média foi de 60 anos; 83% eram do sexo masculino; 70% tinham performance status ECOG 1; 61% receberam ≥ 2 terapias para a doença recorrente. Os pacientes receberam pembro (I=60; E=132). O último paciente foi inscrito dia 8 de outubro de 2014. Trinta e dois pacientes (17%) (I=6; E=26) ainda estavam em tratamento em 1° de setembro de 2015.
A taxa de resposta global (confirmada) foi de 17,7% (95% CI, 12,6% -23,9%; 7 respostas completas, 27 respostas parciais). A mediana de seguimento em respondedores foi de 12,5 meses (range, 8,4-24,4). No cutoff, a mediana de duração de resposta ainda não havia sido alcançada (range, 1.8+ para 21.8 + meses); respostas estavam em curso em 22 pacientes (76%). Respostas de ≥ 6 meses foram observadas em 25 pacientese ≥ 12 meses em 4 pacientes. 33 pacientes (17%) alcançaram doença estável.
Nos pacientes HPV+ a taxa de resposta global foi de 21,9% (95% CI, 12,5% -34%), enquanto em pacientes HPV- a TRG foi de15,9% (95% CI, 10%-23,4%). A mediana de sobrevida global foi de 8,5 meses (95% CI, 6,5-10,5), e a taxa de sobrevida livre de progressão em 6 meses foi de 24,9%.
Os eventos adversos foram classificados de acordo com a versão 4.0 do CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Eventos adversos relacionados com o tratamento (TRAEs) ocorreram em 122 pacientes (64%); 23 pacientes (12%) tiveram TRAEs de graus 3-4, sendo que não houve nenhuma morte relacionada a esses eventos. Elevações da enzima aspartato aminotransferase (AST)e de alanina aminotransferase (ALT) foram os únicos eventos adversos relacionados ao tratamento de graus 3-4 em > 2 pts.
“As taxas de resposta tanto ao nivolumabe quanto ao pembrolizumab são robustas e clinicamente significativas. Os dados atualizados apresentados na ASCO 2016 com relação à eficácia do tratamento com nivolumabe e pembrolizumab para tumores metastáticos e/ou recorrentes de cabeça e pescoço demonstram que estas drogas irão se tornar ferramentas importantes para o manejo rotineiro desta doença em um futuro muito próximo”, conclui William.
Informações do ensaio clínico: NCT01848834
Referências:
1 – Biomarkers and response to pembrolizumab (pembro) in recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC) - Abstract No:6010 - Citation:JClinOncol 34, 2016 (suppl; abstr 6010)
2 – Efficacy and safety of pembrolizumab in recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC): Pooled analyses after long-term follow-up in KEYNOTE-012 - Abstract No:6012 - Citation:JClinOncol 34, 2016 (suppl; abstr 6012)
