Os estudos de fase II KEYNOTE-0521e CHECKMATE-2752, apresentados na sessão de late breaking abstracts do dia 8 de outubro no congresso da Sociedade Europeia de Oncologia (ESMO 2016), em Copenhague, Dinamarca, demonstraram resultados promissores da imunoterapia com anti PD-1 no tratamento de primeira e segunda linha do câncer de bexiga metastático.
Cerca de metade dos pacientes com câncer de bexiga metastático não é elegível ao tratamento de primeira linha com quimioterapia baseada em cisplatina. A sobrevida destes pacientes é de apenas nove a dez meses com a quimioterapia alternativa disponível.
"As opções de tratamento para pacientes não elegíveis à cisplatina e para aqueles que progrediram à quimioterapia à base de cisplatina são insuficientes. Os inibidores de checkpoint já começaram a alterar o cenário terapêutico do câncer de bexiga e esperamos mudanças ainda mais dramáticas nos próximos anos, com o uso de imunoterapia em outros estadios clínicos e em regimes de combinação”, afirma a oncologista Maria De Santis, professora associada do Centro de Pesquisa do Câncer da Universidade de Warwick, no Reino Unido.
KEYNOTE-052
O estudo de fase II KEYNOTE-052 (NCT02335424), aberto, multicêntrico, avaliou a eficácia e segurança do bloqueio de PD-1 com pembrolizumabe como terapia de primeira linha em pacientes com carcinoma urotelial irressecável avançado/metastático inelegíveis à cisplatina.
Foram incluídos 374 pacientes no estudo. Os critérios de elegibilidade consideraram pacientes com carcinoma urotelial irressecável avançado/metastático patologicamente confirmado e mensurável, idade ≥18 anos, sem quimioterapia para doença irressecável/metastática, ECOG PS 0-2, e inelegibilidade à cisplatina (ECOG PS 2, clearance de creatinina<60 mL/min, ≥ grau 2 de neuropatia ou perda de audição, classe NYHA III CHF).
Os pacientes receberam pembrolizumabe 200 mg Q3W até progressão da doença, toxicidade inaceitável ou 24 meses de tratamento. O endpoint primário foi a taxa de resposta objetiva (RECIST v1.1) confirmada pela revisão independente em todos os pacientes e naqueles PD-L1-positivos (expressão de PD-L1 no tumor e em células imunológicas). O objetivo secundário foi determinar o ponto de corte por expressão do biomarcador.
Resultados
A idade média dos participantes foi de 75 anos (13% ≥ 85). 13% receberam quimioterapia perioperatória. 87% tinham doença visceral. 46% eram ECOG 2/3 e 45% foram inelegíveis à cisplatina exclusivamente por causa da insuficiência renal. 11% foram inelegíveis à cisplatina por conta do performance status ECOG 2 e insuficiência renal. O endpoint primário de taxa de resposta objetiva foi de 24%. O ponto de corte foi determinado como sendo expressão PD-L1 ≥10%. Trinta pacientes tinham este nível de expressão, sendo que 11 (37%) responderam ao tratamento. A partir de 6 de janeiro de 2016 (mediana de 8 meses de seguimento), a taxa de resposta objetiva foi conforme tabela abaixo:
| % (95% CI) | Todos os sujeitos N = 100 | CPS ≥1% N = 63 | CPS ≥10% N = 30 |
|---|---|---|---|
| Taxa de resposta objetiva | 24.0 (16.0-33.6) | 25.4 (15.3-37.9) | 36.7 (19.9-56.1) |
| Resposta completa | 6.0 (2.2-12.6) | 6.3 (1.8-15.5) | 13.3 (3.8-30.7) |
A mediana de duração da resposta não foi alcançada (variação, 1.4+ - 9.8+ mo). Taxa de duração de resposta ≥ 6 meses foi de 83% (estimativa Kaplan-Meier). O tratamento foi bem tolerado.67% dos pacientes experimentaram um evento adverso relacionado com o tratamento, sendo fadiga o mais comum (14%). 16% experimentaram um evento adverso de graus 3/4, e 5% interromperam a terapia devido a esses eventos.
Os pesquisadores concluíram que pembro 200 mg Q3W demonstra atividade antitumoral substancial e tem um perfil de toxicidade manejável nesse perfil de pacientes. Além disso, observaram que a taxa de resposta completa de 6% para todos os pacientes e 13,3% para aqueles com CPS ≥10% é encorajadora.
"Pembrolizumabe apresentou atividade substancial e um perfil de segurança favorável como terapia de primeira linha em pacientes com câncer de bexiga metastático inelegíveis à cisplatina. O ponto de corte do biomarcador precisa ser validado na população maior do estudo, mas parece identificar pacientes com maior probabilidade de responder bem ao pembrolizumabe”, afirmou o autor principal do estudo, Arjun Balar, professor assistente no NYU Langone Medical Center, em Nova Iorque, EUA.
Segundo De Santis, o KEYNOTE-052 confirma que a imunoterapia também é ativa como terapia de primeira linha em pacientes inelegíveis à cisplatina, com uma taxa de resposta um pouco mais baixa do que a quimioterapia. "No entanto, a duração da resposta com pembrolizumabe parece ser superior à da quimioterapia em controles históricos”, observou.
O estudo foi financiado pela Merck & Co., Inc.
CheckMate 275
Apresentado na mesma sessão, o CheckMate 275 (NCT02387996), aberto, de braço único, avaliou a atividade e segurança do inibidor de PD-1 nivolumabe em 270 pacientes com carcinoma urotelial metastático ou localmente avançado, irressecável, que progrediram à primeira linha de quimioterapia à base de platina. O trabalho é o maior estudo de um inibidor PD-1 em câncer de bexiga relatado até o momento. O nivolumabe havia demonstrado eficácia e segurança promissoras no estudo de fase I/II CheckMate 032 (NCT01928394) neste cenário.
Os pacientes receberam nivolumabe 3 mg/kg IV a cada 2 semanas até progressão ou toxicidade inaceitável. O endpoint primário foi taxa de resposta objetiva confirmada por umcomitê independente (RECIST 1.1).
Os resultados foram avaliados em todos os pacientes tratados e por expressão do PD-L1 (≥ 1% e ≥ 5%; Dako PD-L1 PharmDx). Os biomarcadores foram analisados quanto à associação entre a resposta, subtipo do carcinoma urotelial (por The Cancer Genome Atlas), e expressão gênica da assinatura imunológica.
Resultados
Após um período médio de 7 meses de seguimento, 24,4% dos pacientes permaneceram em tratamento. A taxa de resposta objetiva (TRO) foi superior à alcançada historicamente com quimioterapia, tanto em pacientes com tumores com altos níveis de expressão de PD-L1, quanto naqueles com PD-L1 < 1%. Nos 265 pacientes que puderam ser avaliados para a eficácia, o endpoint primário de taxa de resposta objetiva foi de 19,6% (95% CI 15,0 - 24,9) e 16,1% (95% CI 10,5 - 23,1) em pacientes com baixa ou nenhuma expressão de PD-L1 (Tabela).
| Total | PD-L1 <1% | PD-L1 ≥1% | PD-L1 <5% | PD-L1 ≥5% | |
| N = 265 | n = 143 | n = 122 | n = 184 | n = 81 | |
| n (%) | |||||
| Resposta completa | 6 (2.3) | 1 (0.7) | 5 (4.1) | 2 (1.1) | 4 (4.9) |
| Resposta parcial | 46 (17.4) | 22 (15.4) | 24 (19.7) | 27 (14.7) | 19 (23.5) |
| Doença estável | 60 (22.6) | 25 (17.5) | 35 (28.7) | 37 (20.1) | 23 (28.4) |
| Doença em progressão | 104 (39.2) | 67 (46.9) | 37 (30.3) | 83 (45.1) | 21 (25.9) |
| Não avaliável | 49 (18.5) | 28 (19.6) | 21 (17.2) | 35 (19.0) | 14 (17.3) |
| TRO Confirmada n (%) | 52 (19.6) | 23 (16.1) | 29 (23.8) | 29 (15.8) | 23 (28.4) |
| 95% CI | (15.0–24.9) | (10.5–23.1) | (16.5–32.3) | (10.8–21.8) | (18.9–39.5) |
A mediana de duração da resposta não foi alcançada, com respostas em curso em 76,9% dos respondentes. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 2 meses (95% CI 1,87-2,63); mediana de sobrevida global foi de 8,74 meses (95% CI 6,05 - não estimável). Eventos adversos de graus 3-4relacionados com o tratamento ocorreram em 18% dos pacientes (grau 5, 1%), principalmente fadiga e diarreia (2% cada).
Carcinoma urotelial subtipo Basal 1 UC teve a maior proporção de respondedores e a mais forte expressão da assinatura gênica interferon gama (IFN-y). A qualidade de vida manteve-se estável ao longo do tempo.
Os autores concluíram que nivolumabe teve eficácia clinicamente significativa e um perfil de segurança manejável, com benefícios de eficácia observados em todos os subgrupos PD-L1.
"O bloqueio de checkpoint imunológico se tornou a abordagem mais promissora para estes pacientes. Estes dados estão sendo submetidos para apoiar o registro de nivolumabe para pacientes com câncer urotelial metastático que progrediram à quimioterapia à base de platina, uma indicação para a qual o FDA concedeu breakthrough therapy para nivolumabe", disse o principal autor do estudo, Matthew Galsky, professor de medicina no Mount Sinai School of Medicine, em Nova Iorque, EUA.
"Este ano, o primeiro inibidor de checkpoint imunológico, o atezolizumab, foi aprovado para pacientes com câncer de bexiga e o CheckMate 275 fornece resultados semelhantes com nivolumabe no cenário de segunda linha", acrescentou De Santis.
O estudo foi financiado pela Bristol-Myers Squibb.
Referências:
1 - Abstract for LBA32_PR - Pembrolizumab (pembro) as first-line therapy for advanced/unresectable or metastatic urothelial cancer: Preliminary results from the phase 2 KEYNOTE-052 study
2 - Abstract for LBA31_PR - Efficacy and safety of nivolumab monotherapy in patients with metastatic urothelial cancer (mUC) who have received prior treatment: Results from the phase II CheckMate 275 study
