Apontado como um dos destaques do 2015 Genitourinary Cancers Simposium, o estudo ASSURE não alcançou os desfechos de sobrevida. Os resultados da análise final mostram que sorafenibe ou sunitinibe não melhoram a evolução no câncer renal localmente avançado, no cenário adjuvante. O prazo médio de recorrência da doença foi semelhante entre os que receberam as drogas após a cirurgia (5,6 anos) e aqueles tratados com placebo (5,7 anos). Os oncologistas Fabio Schutz e Oren Smaletz comentam o estudo com exclusividade para o Onconews.

Sorafenibe e sunitinibe são inibidores do VEGFR, uma classe de fármacos que inibe o crescimento vascular no tumor, hoje empregada no tratamento do câncer renal metastático.
 
"Essas drogas não reduzem a recorrência da doença, mas também não parecem piorar os resultados dos pacientes", disse a autora do estudo, Naomi B. Haas, do Abramson Cancer Center da Universidade da Pensilvânia, na Filadélfia. "Ainda estamos analisando os diversos grupos de pacientes inscritos no estudo, e esperamos que a análise possa fornecer pistas de subgrupos que ainda podem se beneficiar dessas terapias."
 
Segundo os autores, este é o primeiro e maior relatório de avaliação sobre a eficácia dos inibidores de VEGFR como terapia adjuvante para pacientes com câncer renal localmente avançado em alto risco de recorrência. O padrão atual de tratamento para esses pacientes é a vigilância ativa.
 
Métodos e resultados
 
Depois de serem submetidos à cirurgia, 1.943 pacientes com carcinoma de células renais localmente avançado foram estratificados por risco (intermediário, alto ou muito alto), histologia (claras/não-claras), ECOG PS, e abordagem da ressecção. Os pacientes foram randomizados para receber sunitinibe diário em 4 ciclos a cada 6 semanas, sorafenibe diário, ou placebo. O endpoint primário foi a sobrevida livre de doença (SLD). O estudo foi desenhado para detectar uma redução de 25% na taxa de risco, o que corresponde a um ganho de 5,8 a 7,7 anos na mediana de SLD.
 
Na análise interina, as taxas de recorrência (cerca de 40%) e de sobrevida livre de doença (5,6 a 5,7 anos) foram semelhantes entre os três regimes de tratamento. O estudo foi redesenhado para reduzir a taxa de abandono nos braços experimentais de cerca de 26% em pacientes começando na dose total, para cerca de 14% em pacientes que começaram com dose reduzida. Os eventos adversos mais comuns de grau ≥3 em sunitinibe, sorafenibe e placebo, respectivamente,foram hipertensão (16%/16%/4%), síndome mão-pé (15%/33%/1%), rash (2%/15%/<1%), e fadiga (17%/7%/3%).
 
O estudo concluiu que em pacientes com carcinoma de células renais localmente avançado ressecado, o tratamento adjuvante com sorafenibe ou sunitinibe não deve ser administrado. A redução da dose reduziu a taxa de descontinuação do tratamento, e esta descoberta pode ter relevância em outros cenários.
 
A líder da investigação, Naomi B. Haas, afirmou ainda que a coleta robusta de amostras necessária para este estudo será um recurso inestimável para fornecer pistas moleculares e identificar os indivíduos que podem se beneficiar desses tratamentos, ajudando os pesquisadores a saber mais sobre os mecanismos de resistência e recorrência da doença.

"É claro que ficamos um pouco desapontados com o resultado do primeiro estudo em adjuvância para câncer de rim com risco de recidiva pós-nefrectomia. Como se sabe, atacar a neoangiogênese na adjuvância já se mostrou infrutífero em câncer de mama e cólon (com bevacizumabe) e especula-se que aqui os resultados foram negativos talvez pela duração do tratamento (um ano) e pela dificuldade em manter dose plena nos pacientes em adjuvância", afirma Oren Smaletz, oncologista do Hospital Israelita Albert Einstein. 

O especialista observa que há ainda pelo menos mais quatro estudos de adjuvância com resultados para os próximos anos. O tratamento adjuvante de câncer renal localmente avançado é uma área de pesquisa ativa. Vários estudos que utilizam outros inibidores de VEGFR estão aguardando análise. Outros ensaios clínicos randomizados estão em curso explorando inibidores de VEGFR, como sorafenibe (estudo SOURCE), pazopanibe (estudo PROTECT), sunitinibe (estudo S-TRAC), axitinibe (estudo ATLAS), e o inibidor de mTOR everolimus (estudo EVEREST) ainda estão em andamento. Estudos com imunoterapia e outras abordagens de terapia-alvo estão sendo planejados.

Para Fabio A. B. Schutz, oncologista do Centro Oncológico Antonio Ermírio de Moraes (COAEM), o estudo ASSURE reportado na apresentação oral do congresso ASCO GU também apresentou resultados frustrantes. “Há cerca de 10 anos os inibidores de VEGFR e de mTOR se tornaram o tratamento padrão em pacientes com câncer de rim metastático e vem sendo utilizados com grande sucesso, permitindo ampliar a sobrevida global mediana dos pacientes de cerca de 1 ano para 2,5 anos atualmente. Por este motivo, grande interesse foi gerado no desenvolvimento de estudos de adjuvância e diversos estudos foram iniciados (veja acima)”, lembra Schutz. A maioria destes estudos está em andamento, alguns já completaram o recrutamento e aguardam amadurecimento dos dados e outros ainda estão recrutando pacientes.

“O estudo ASSURE foi o primeiro a ter os resultados apresentados”, explica. Este estudo comparou a eficácia do sunitinibe ou sorafenibe versus placebo por até 1 ano para prevenir ou postergar a recidiva, e prolongar a sobrevida livre de doença em pacientes com câncer de rim, de células claras ou não-células claras, com risco de recidiva intermediário ou alto. Entretanto, o estudo ASSURE falhou em demonstrar benefício dos inibidores de VEGFR, com resultados de sobrevida livre de doença mediana praticamente iguais com sunitinibe, sorafenibe e placebo”, diz.

Schultz também observa que sorafenibe e sunitinibe apresentaram toxicidade importante, o que levou à descontinuação do tratamento em uma proporção significativa dos pacientes, além de uma emenda ao estudo, que permitiu iniciar o tratamento adjuvante com dose reduzida e posteriormente aumentada, conforme a tolerância. “Os resultados deste estudo ainda são preliminares, mas a princípio parece improvável que este estudo se torne positivo.

Desde a aprovação dos inibidores de VEGFR vem se tentando encontrar biomarcadores preditivos de resposta para a melhor seleção dos pacientes. Entretanto, até o presente momento nenhum biomarcador é utilizado na prática clínica. Adicionalmente, é importante lembrar que foi incluída neste estudo uma população de pacientes com câncer de rim não-selecionada, incluindo pacientes com subtipo células claras e não-células claras. Conforme a Dra. Haas comentou em sua apresentação, este estudo é um dos maiores trabalhos em adjuvância em câncer de rim, e foram coletadas diversas amostras biológicas dos pacientes. Portanto, é um trabalho que apresenta recursos inestimáveis para avaliações adicionais para se tentar entender melhor a biologia do câncer de rim, e avaliar potenciais subgrupos que possam se beneficiar do tratamento adjuvante com inibidores de VEGFR. Entretanto, no momento este é mais um estudo negativo de adjuvância em câncer de rim”, concluiu Schultz.

O estudo recebeu financiamento do National Institutes of Health.

Informações do ensaio clínico: NCT00326898