Os tumores neuroendócrinos do pâncreas são neoplasias raras, ainda que sua prevalência tenha aumentado de modo significativo nas últimas décadas. Os TNEs pancreáticos constituem cerca de 2% de todos os tumores gastrointestinais. Para doença localizada, ressecável, a cirurgia para tumores menores de 2cm não é consenso. Em pacientes assintomáticos e com doença estável é possível, principalmente quando um procedimento cirúrgico pode representar grande morbidade/mortalidade.
Por Daniela Pezzutti (foto), oncologista do Centro paulista de Oncologia (CPO)
No tratamento sistêmico existem várias terapias disponíveis para a doença avançada, embora não exista um guideline que indique uma sequência lógica para tratar esses tumores. O importante é individualizar cada caso, e discutir com outros médicos, em um trabalho multidisciplinar. Entre as opções figuram os análogos de somatostatina, terapias-alvo e a quimioterapia.
Análogos de somatostatina
Dois estudos de fase III, CLARINET e PROMID, documentaram o papel dos análogos. O CLARINET distribuiu aleatoriamente pacientes com TNE-GEP não-funcionante para tratamento com lanreotida 120 mg a cada 28 dias ou placebo. Uma porcentagem do grupo que utilizou lanreotide tinha doença hepática, e a maioria dos pacientes tinha o KI67 menor que 2%. No entanto, 32% dos pacientes tinham o KI67 maior.
O estudo embasou a aprovação do lanreotide pelo FDA ao mostrar em dois anos um ganho de sobrevida livre de doença de 62% para aqueles pacientes que utilizaram o lanreotida em comparação com 22% do grupo placebo. A redução de risco foi de 53% em termos de progressão de doença para quem usou lanreotide. Vale ressaltar que 42% desses pacientes tinham NETs de origem pancreática, tumores com pior prognóstico em relação a outros tumores neuroendócrinos, e mesmo entre aqueles pacientes que tinham volume hepático de doença maior que 25%, a droga foi positiva. Na semana 96 da análise, 53 dos 111 pacientes ainda estavam sem evidência de doença.
No estudo PROMID, pacientes sem terapia prévia foram tratados randomicamente com octreotide-LAR 30 mg a cada 28 dias ou placebo. O tempo para progressão, endpoint primário do estudo, aumentou de 5,9 meses para 15,6 meses no grupo tratado com o análogo (HR 0,33; IC 95% 0,19-0,55; P<0,001). A principal crítica ao estudo é o fato dos pacientes serem randomizados a partir do diagnóstico, sem uma evidência de progressão real. Ou seja, não se sabe se os pacientes já estavam estáveis no início do tratamento ou se estavam em progressão, diferente do estudo CLARINET.
Além disso, 97% dos pacientes tinham KI 67 de até 2%, o que indica uma população melhor do que aquela que participou do estudo CLARINET. Os participantes também apresentavam pouco comprometimento hepático, com cerca de 16% dos pacientes com mais de 25% de doença hepática. O tempo até a progressão foi de 14,3 meses para os pacientes que utilizaram octreotide em comparação com 6 meses para o grupo placebo.
Após esses estudos, o emprego de análogos passou a ser recomendado no manejo inicial de GEP-NET avançado, funcionante ou não, em especial com Ki-67 abaixo de 10%.
Terapia-alvo
A utilização das terapias-alvo no manejo do TNE pancreático avançado foi avaliada no estudo de fase III RADIANT-3, que tratou 410 pacientes com TNE-P em progressão nos 12 meses anteriores à randomização. Os pacientes receberam everolimus 10 mg/dia ou placebo. Houve um aumento da mediana de sobrevida livre de progressão com o everolimus de 4,6 para 11 meses (HR 0,35; IC 95% 0,27-0,45; P<0,001).
A sobrevida global não foi estatisticamente significativa, o que pode ser explicado por vários motivos. No geral, esses pacientes vivem muitos anos e são submetidos a tratamentos muito distintos. Além disso, o estudo permitia o crossover, o que dificulta essa análise. Por isso, para tumor neuroendócrino, geralmente a sobrevida livre de progressão é utilizada como endpoint dos trabalhos”, explica a especialista.
Outro estudo com 171 pacientes publicado por Raymond et al mostrou que sunitinibe 37,5 mg/dia também aumenta a SLP quando comparado com placebo (mediana 5,5 versus 11,4 meses; HR 0,42; IC 95% 0,26-0,66; P<0,001). A taxa de resposta identificada foi inferior a 10% com ambas as estratégias, mas cerca de dois terços dos pacientes tratados com everolimus ou sunitinibe tiveram alguma redução da massa tumoral com o uso do biológico. Os dois estudos embasaram o uso das terapias-alvo como uma opção no manejo inicial de TNE-P, especialmente em doenças de maior volume, ou no tratamento de segunda linha.
Quimioterapia
O papel da quimioterapia no tratamento do TNE-GEP continua a ser debatido. As evidências consistem basicamente em pequenos estudos retrospectivos que comumente avaliam populações heterogêneas, que englobam tumores neuroendócrinos de graus 1, 2 e 3. É sabido que os tumores de grau 3 respondem à quimioterapia. Em 2011, um estudo retrospectivo mostrou que tumores de graus 1 e 2 também respondiam à quimioterapia com temozolamida e capecitabina. A partir desse estudo retrospectivo foi realizado o estudo fase II CAPTEM, com capecitabina e temozolamida em 38 pacientes. O endpoint primário foi taxa de resposta. A taxa de resposta global foi 43%, sendo que 11 desses pacientes tiveram resposta completa e o benefício clínico com quimioterapia para esses pacientes foi 97%.
Atualmente, esta é uma terapia utilizada para tumor neuroendócrino com índice de doença grande. A crítica ao estudo é o baixo número de pacientes e o fato de englobar diversos tumores neuroendócrinos. Mesmo assim, quando avaliamos só os tumores pancreáticos, 55% tiveram doença estável, mas 45% tiveram algum tipo de resposta, o que é benéfico. No entanto, não foi observada nenhuma resposta completa nos tumores pancreáticos.
