Estudo de fase III apresentado no congresso ESMO 2014 sugere que a terapia combinada que associa o inibidor de BRAF vemurafenibe com o inibidor de MEK cobimetinibe atinge maiores taxas de resposta e sobrevida livre de progressão do que vemurafenibe mais placebo no melanoma com mutação BRAF positiva.

"Antes dos resultados deste estudo, nós sabíamos que cobimetinibe mais vemurafenibe podiam ser administrados juntos com segurança, com taxas promissoras de redução do tumor; no entanto, até a realização de um estudo randomizado cientificamente rigoroso, o valor potencial deste benefício não podia ser medido", disse o autor principal, Grant McArthur, chefe do Cancer Therapeutics Program no Peter MacCallum Cancer Centre, em Melbourne, Australia.

O estudo em andamento, CoBRIM, recrutou 495 pacientes sem tratamento anterior, com melanoma irressecável localmente avançado ou metastático e mutação BRAF V600 positiva. Os pacientes foram randomizados para receber um ciclo de tratamento de 28 dias de vemurafenibe (960 mg, duas vezes ao dia), e cobimetinibe ou placebo (60 mg diários dos dias 1-21). O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão.

Os pacientes no braço da combinação mostraram uma melhora significativa na mediana da sobrevida livre de progressão de 9,9 meses, em comparação com 6,2 meses no grupo placebo, e uma redução de 49% no risco de progressão. Os pesquisadores observaram uma taxa de resposta de 68% no braço da combinação e de 45% no grupo controle, incluindo uma resposta completa em 10% dos pacientes tratados com a terapia combinada em comparação com 4% dos doentes tratados apenas com vemurafenibe.

"Este estudo é muito importante, uma vez que mostra que o uso de medicamentos concomitantes para desligar duas proteínas individuais (BRAF e MEK), que interagem e se ligam umas as outras, traz resultados muito melhores para os pacientes. Este é um conceito fundamental que pode ter consequências profundas para a forma como tratamos muitos tipos de câncer", afirmou McArthur.

A terapia combinada não conduziu a um maior número de eventos adversos de graus 3 ou superiores em comparação com o vemurafenibe isolado, e o tratamento com cobimetinibe mais vemurafenibe também pareceu reduzir a incidência de efeitos secundários relacionados com a pele conhecidos por ocorrer com o vemurafenibe.

"Acreditamos que a combinação de um inibidor de BRAF e MEK vai se tornar um novo padrão de tratamento para melanoma avançado BRAF-mutado. Os dados estabelecem as bases para a adição de tratamentos em sequência ou em outra combinação para obter resultados ainda melhores", disse McArthur.

Melhor taxa de resposta e sobrevida com dabrafenibe mais trametinibe comparado a vemurafenibe isolado

Outro estudo aberto de fase III, também apresentado no ESMO 2014, mostrou que tratar melanoma com mutação BRAF V600E/K positiva com uma combinação de dabrafenibe mais trametinibe oferece maior sobrevida global e sobrevida livre de progressão, bem como melhores taxas de resposta, em comparação ao tratamento com vemurafenibe isoladamente.

"Estudos anteriores de dabrafenibe mais trametinibe haviam demonstrado que as taxas de resposta foram maiores na combinação do que as observadas com dabrafenibe em monoterapia, além de sobrevida livre de progressão significativamente maior", disse a primeira autora, Caroline Robert, chefe de Dermatologia do Instituto Gustave Roussy, na França.

O estudo em curso, de dois braços, randomizou 704 pacientes com melanoma avançado BRAF V600E/K mutado para uma combinação de dabrafenibe (150mg duas vezes por dia) mais trametinibe (2mg, uma vez por dia), ou para vemurafenibe (960mg, duas vezes por dia) isoladamente.

O endpoint primário foi a sobrevida global; os endpoints secundários, sobrevida livre de progressão, taxa de resposta objetiva, duração da resposta e segurança.

A análise interina pré-planejada mostrou uma melhora de 31% na sobrevida global entre pacientes em terapia de combinação, e uma redução de 44% no risco de progressão da doença em comparação com vemurafenibe em monoterapia. Os pesquisadores verificaram uma mediana de sobrevida livre de progressão de 11,4 meses para dabrafenibe mais trametinibe e de 7,3 meses para vemurafenibe.

Os pacientes de ambos os braços do estudo apresentaram taxas semelhantes de eventos adversos graves, embora o tratamento com a terapia combinada tenha sido associado a uma taxa muito menor de carcinoma cutâneo de células escamosas.

Em julho deste ano, o estudo foi interrompido, e os pacientes originalmente randomizados para o braço vemurafenibe foram autorizados a passar para o braço de combinação.

"Estes resultados confirmam os dados pré-clínicos anteriores e mostram que um bloqueio mais completo da via da quinase MAP retarda o aparecimento de resistência, o que se traduz em mais sobrevida para os pacientes", afirmou Robert.

Para Reinhard Dummer, do Hospital da Universidade de Zurique e coordenador do painel de Melanoma da ESMO, os resultados apontam para um novo paradigma no tratamento da doença. “A monoterapia com um inibidor de BRAF é atualmente considerada o padrão de cuidados para pacientes com melanoma avançado BRAF mutado, mas os dados desses dois estudos, somados aos dados de ensaios apresentados no início do ano, apresentam provas convincentes de que as terapias de combinação com dabrafenibe e trametinibe, ou vemurafenibe e cobimetinibe serão as terapias sistêmicas padrão para esta população de pacientes", acrescentou.
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Referências:

Abstract: 5LBA_PR
Phase 3, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Vemurafenib Versus Vemurafenib + Cobimetinib in Previously Untreated BRAFV600 Mutation–Positive Patients With Unresectable Locally Advanced or Metastatic Melanoma (NCT01689519)

Abstract: 4LBA_PR
COMBI-v: A randomised, open-label, Phase III study comparing the combination of dabrafenib (D) and trametinib (T) with vemurafenib (V) as first-line therapy in patients (pts) with unresectable or metastatic BRAF V600E/K mutation-positive cutaneous melanoma