Os resultados da análise final do estudo CLL10 foram destaque na sessão plenária de sábado, na ASH 2014. O estudo foi liderado pelo grupo alemão (GCLLSG) e avaliou a quimioimunoterapia com fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe versus bendamustina e rituximabe em pacientes com Leucemia Linfocítica Crônica (LLC), sem tratamento prévio. O oncohematologista Phillip Scheinberg comentou o estudo com exclusividade para o Onconews.
Para pacientes com LLC fisicamente aptos, com baixa carga de comorbidade, o esquema FCR (fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe) é o regime de primeira linha padrão na doença avançada. O CLL10, um estudo internacional de fase III, avaliou a eficácia e tolerância do esquema BR (bendamustina e rituximabe) em comparação com a FCR na terapia de primeira linha de pacientes não tratados, sem deleção da 17p.
Métodos e resultados
O estudo considerou 158 centros de investigação em cinco países (Alemanha, Áustria, Suíça, Dinamarca e República Checa) e registrou 688 pacientes com LLC para a triagem. Ao final, foram considerados elegíveis 564 pacientes, randomizados na proporção 1: 1 para receber seis ciclos de FCR (N=284) ou BR (N=280).
Não houve diferença na idade média (61,6 anos), mas uma proporção significativamente maior de pacientes com idade ≥ 70 anos foi incluída no braço BR (22% vs 14%, p = 0,020). Na classificação Binet, 22% dos pacientes estava no estadio inicial (A), 38% em Binet B e 40% em Binet C.
O tempo mediano de observação foi de 35,9 meses e 547 pacientes foram avaliáveis para resposta (FCR 274; BR 273). A taxa de resposta global em ambos os braços foi de 97,8% (p = 1,0). A taxa de resposta completa (RC) de acordo com o IWCLL e confirmada por imuno-histologia da medula óssea foi de 40.7% para FCR em comparação com 31.5% com BR (p=0.026)).
Nesta análise, dados de doença residual mínima (MRD, da sigla em inglês de minimal residual disease) estavam disponíveis para 355 pacientes (185 FCR; 170 BR).
No braço FCR, 74,1% dos pacientes foram MRD negativos, versus 62,9% no braço BR (p = 0,024). Amostras de medula óssea tiveram avaliação negativa para MRD em 129 pacientes do braço FCR e 98 do grupo BR, o equivalente a 58,1% e 31,6% dos pacientes, respectivamente (p <0,001). Após 12 meses de seguimento, 58,2% dos pacientes do braço FCR (46/79) foram MRD negativos em comparação com 26,3% (20/76) do braço BR (p <0,001).
Aos 18 meses de seguimento havia 53,8% (35/65) casos de pacientes MRD negativos contra 24,6% (16/65; p = 0,006). A sobrevida livre de progressão (SLP) foi de 53,7% meses no braço FCR e de 43,2 meses no braço BR (HR = 1,589, 95% CI 1,25-2,079; p = 0,001).
Enquanto a sobrevida livre de progressão (SLP) não foi estatisticamente diferente entre os dois braços nos pacientes com mutação IGHV, nos pacientes não mutados a mediana de SLP foi de 43,9 meses após o FCR em comparação com 34,0 meses após BR (p = 0,015). Subgrupos fisicamente aptos tiveram benefício superior da terapia com FCR.
Nenhuma diferença foi observada em sobrevida global após 36 meses de seguimento (90,6% para FCR vs 92,2% para BR; HR = 1,030, IC 95% 0,618-1,717; p = 0,910).
A neutropenia grave foi mais observada no braço FCR (87,7% vs 67,8%, p <0,001), mas não houve diferença significativa na incidência de anemia (14,2% vs. 12,0%; p = 0,46) ou trombocitopenia (22,4% vs 16,5 %; p = 0,096) foi documentada. Infecções graves ocorreram significativamente com mais frequência no braço FCR (39,8% vs 25,4%, p = 0,001), especialmente no pacientes mais velhos (48,4% vs 26,8%, p = 0,001). A mortalidade relacionada com o tratamento foi de 3,9% (FCR) e 2,1% (BR), respectivamente.
Em conclusão, a análise final do estudo CLL10 mostra que o esquema FCR (fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe) permanece como tratamento padrão em pacientes com LLC. No entanto, em pacientes idosos, diante das taxas de alta toxicidade e das taxas de infecção, a eficácia foi semelhante entre os dois braços.
O oncohematologista Phillip Scheinberg, do Centro Oncológico Antonio Ermírio de Moraes (COAEM) explica que nos últimos 10 anos a bendamustina vem gerando bastante interesse no tratamento das doenças linfoproliferativas, principalmente aquelas denominadas indolentes, como o linfoma folicular e a leucemia linfocítica crônica (LLC).
“Após a bendamustina ter demonstrado atividade em pacientes que não apresentaram boa resposta aos tratamentos de primeira linha, o seu uso foi investigado agora na primeira linha, como mostra o estudo CLL10”, esclarece o especialista.
“O esquema FCR foi superior em relação à sobrevida sem progressão de doença e atingiu taxas de respostas mais significativas, como demonstrado pela mensuração da doença residual mínima. Por ser um estudo de comparação direta entre esses dois esquemas, pode-se dizer que o esquema FCR é biologicamente mais ativo que o BR na LLC”, explicou Scheinberg. “Não é sabido nesse momento se essa maior atividade irá resultar em maior sobrevida geral. É necessário um seguimento por um período mais prolongado a fim de responder a essa pergunta”, acrescenta.
Scheinberg observa que quando esses mesmos esquemas foram comparados no linfoma folicular, os resultados com a bendamustina foram superiores aos da terapia padrão para esse tipo de linfoma. “É importante ressaltar que na LLC a superioridade do FCR não foi demonstrada em pacientes de mais idade (> 65 anos), não aptos para esse esquema de maior toxicidade. Por isso, a seleção de pacientes é importante na hora de incorporar os dados desse estudo na prática diária”, alerta.
Referências:
Frontline Chemoimmunotherapy with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Shows Superior Efficacy in Comparison to Bendamustine (B) and Rituximab (BR) in Previously Untreated and Physically Fit Patients (pts) with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Final Analysis of an International, Randomized Study of the German CLL Study Group (GCLLSG) (CLL10 Study)
Barbara Eichhorst, Anna Maria Fink, Raymonde Busch, Gabor Kovacs, Christian Maurer, , Elisabeth Lange, Hubert Köppler, Michael G Kiehl, Martin Soekler, Rudolf Schlag*, Ursula Vehling-Kaiser, Georg R.A. Köchling, Christoph Plöger, Michael Gregor, Torben Plesner, , Marek Trneny, Kirsten Fischer*, Hartmut Döhner, Michael Kneba, Clemens-Martin Wendtner, Wolfram Klapper, Karl Anton Kreuzer, Stephan Stilgenbauer, Sebastian Böttcher e Michael Hallek.
https://ash.confex.com/ash/2014/webprogram/Paper69485.html
