Apresentado em Sessão Plenária no congresso da ASCO, o aguardado estudo de fase III ALTTO não confirmou a hipótese de que a dupla terapia anti-HER2 com lapatinib e trastuzumabe melhora os resultados clínicos no cenário adjuvante em pacientes com câncer de mama HER2-positivo em estadio inicial (Abstract LBA4). O principal endpoint - a sobrevida livre de doença (SLD) em 4 anos – não foi superior com a combinação das duas terapias-alvo se comparado ao trastuzumabe sozinho.
O estudo foi apresentado por Martine J. Piccart-Gebhart, do Instituto Jules Bordet e do Breast International Group, da Bélgica, e decepcionou os que acreditavam no bloqueio combinado de HER2 no tratamento adjuvante.
Os resultados foram considerados uma surpresa, uma vez que o estudo NeoALTTO - a contrapartida neoadjuvante para o ALTTO– apresentado em dezembro de 2013 no San Antonio Breast Cancer Symposium,mostrou que o uso combinado de lapatinib e trastuzumabe dobrou a taxa de resposta patológica completa (RPC) em comparação com o trastuzumabe em monoterapia.
Até então os pesquisadores de câncer de mama acreditavam que a realização de estudos neoadjuvantes menores poderia ajudar a prever resultados no cenário adjuvante. Com as discrepâncias entre os resultados do NeoALTTO e ALTTO ficou claro que nem sempre é possível traduzir os resultados do tratamento de um cenário para outro.
Embora o atual padrão de adição de trastuzumabe à quimioterapia adjuvante reduza com sucesso o risco de recidiva a aproximadamente 20% em 10 anos pós-tratamento, pesquisas pré-clínicas sugeriam que metas mais elevadas poderiam ser alcançadas com uma combinação dupla de agentes bloqueadores HER2 com diferentes mecanismos de ação.
Para avaliar esta possibilidade, 946 centros de 44 países se reuniram para realizar o maior estudo no cenário adjuvante HER2-positivo até hoje. A partir de junho de 2007, 8.381 mulheres com câncer de mama HER2-positivo em estadio inicial foram randomizadas para um dos quatro grupos de tratamento após a cirurgia: trastuzumabe (2.097 pacientes), lapatinib (2.100 pacientes), trastuzumabe mais lapatinib (2.091 pacientes), ou trastuzumabe mais lapatinib (2.093 pacientes). Todos os regimes foram oferecidos durante um ano e as pacientes receberam quimioterapia antes, durante ou depois do estudo.O braço lapatinib isolado foi descontinuado no início de agosto de 2011 a pedido do Independent Data Monitoring Committee.
Em uma comparação de lapatinib e trastuzumabe administrados concomitantemente versus trastuzumabe isolado, a hazard ratio para SLD atingiu 0,84 (97,5% CI [0,70-1,02]), com um p-value de 0,048, não cumprindo o limite p ≤ 0,025 para o estabelecimento de superioridade estatística. Da mesma forma, o uso sequencial de trastuzumabe e lapatinib não cumpriu os critérios de não-inferioridade em comparação com trastuzumabe isolado, com base em uma hazard ratio para SLD de 0,96 (97,5% CI [0,80-1,15]) e um p-value de 0,610, também abaixo do valor de 0,025 necessária para a significância estatística.
A terapia dupla com a combinação anti-HER2 lapatinib e trastuzumabe trouxe mais eventos adversos se comparada com o trastuzumabe isolado - diarreia (75% vs 20%), erupção cutânea (55% vs 20%), e eventos adversos hepatobiliares (23% vs 16%), respectivamente.
Apesar do desempenho marginal de lapatinib em ALTTO, Piccart-Gebhart observou que os resultados para o trastuzumabe em pacientes com câncer de mama HER2-positivo em estadio inicial são animadores. Os pacientes que receberam trastuzumabeisolado atingiram uma taxa impressionante de sobrevida livre de doença em 4 anos de 86%, em comparação à SLD de 88% para o braço da combinação. A taxa de sobrevida global em 4 anos de trastuzumabe foi de 94%. Além disso, apesar de cerca de 90% dos pacientes terem recebido quimioterapia à base de antraciclinas, que tem levantado preocupações sobre a cardiotoxicidade, insuficiência cardíaca congestiva ocorreu em menos de 1% em todos os braços.
Referência: http://abstracts.asco.org/144/AbstView_144_128258.html
