A coluna ‘Drops de Genômica destaca a poli(ADP-ribose) glicohidrolase (PARG) e o potencial dos inibidores da PARG no tratamento do câncer. “As funções não somente das PARP’s, mas também das PARG’s, certamente abrem novas perspectivas para sua inibição farmacológica na terapia anticâncer”, afirma o oncologista André Murad (foto). Confira.
Por André Marcio Murad*
As poli(ADP-ribose) polimerases (PARPs) são uma família de enzimas que catalisam a adição de subunidades de poli(ADP-ribose) (PAR) a si mesmas e a outras proteínas aceitadoras.
Sabe-se que as PARPs funcionam numa grande variedade de processos celulares, incluindo reparação de DNA, replicação de DNA, transcrição e modulação da estrutura da cromatina. A inibição da PARP apresenta grande potencial para terapia, especialmente no câncer.
Vários inibidores de PARP1/2/3 (PARPi) tiveram sucesso no tratamento de tumores de ovário, mama, pâncreas e próstata que apresentam defeitos na via de reparo de DNA de recombinação homóloga (HR), especialmente tumores com mutação BRCA1/2. No entanto, o tratamento é limitado a subgrupos específicos de pacientes e pode ocorrer resistência, limitando o uso do PARPi.
A poli(ADP-ribose) glicohidrolase (PARG) reverte a ação das enzimas PARP, hidrolisando as ligações ribose-ribose presentes na poli(ADP-ribose). Tal como as PARPs, a PARG está envolvida na replicação e reparação do DNA e as células depletadas/inibidas de PARG apresentam maior sensibilidade aos agentes danificadores de DNA.
A perda de função também determina acúmulo de intermediários de replicação alterados que podem levar à letalidade sintética. Além disso, acredita-se que a PARG desempenhe um papel importante na prevenção do acúmulo de PAR citoplasmática e, portanto, de parthanatos, um tipo de morte celular mediada por PAR independente de caspases.
Em contraste com a PARP, o potencial terapêutico da PARG tem sido largamente ignorado. No entanto, vários artigos recentes demonstraram as possibilidades promissoras que os inibidores desta enzima podem ter para o tratamento do câncer, tanto como agentes únicos como em combinação com medicamentos citotóxicos e radioterapia.
As funções não somente das PARP’s, mas também das PARG’s, certamente abrem novas perspectivas para sua inibição farmacológica na terapia anticâncer. Agentes anti-PARG estão em fase acelerada de desenvolvimento e, recentemente, a FDA americana concedeu designação fast track a um deles para o tratamento de pacientes com câncer de ovário avançado ou metastático com mutação BRCA1/2 e já refratário à platina.
*André Murad é diretor científico do Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP), diretor clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada, professor adjunto coordenador da Disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina da UFMG, e oncologista e oncogeneticista da CETTRO Oncologia (DF)
