O oncologista André Murad (foto), diretor científico do Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP) e Diretor Clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada, discute o caráter hereditário dos tumores estromais gastrointestinais (GIST's), os tumores mesenquimais mais comuns do trato gastrointestinal.

Por André Murad

A maioria dos GISTs ocorre de forma esporádica, mas várias famílias com predisposição herdada para GISTs foram identificadas. A primeira família com características consistentes com o GIST herdado foi relatada em 1990, mas somente em 1998 Nishida e colegas identificaram a primeira mutação da linha germinativa associada à predisposição familiar ao GIST.

Nesta família japonesa, três indivíduos em duas gerações foram diagnosticados com múltiplos GISTs. O DNA da linha germinativa dos membros da família afetados disponíveis continha uma mutação no exon 11 do gene c-KIT, que resultou na exclusão de um resíduo de valina no códon 559_560 no domínio da membrana justa da proteína KIT. Essa mesma mutação foi observada nos tumores GIST dos indivíduos e resultou na ativação constitutiva do KIT.

Desde esta primeira descrição de uma família com uma mutação no exon 11 KIT, várias outras famílias com síndromes GIST herdadas foram descritas. Embora se tenha descoberto que muitas famílias têm mutações no exon 11 KIT, outras apresentam mutações KIT alternativas que envolvem PDGFRA, neurofibromatose-1 (NF1) e genes de succinato desidrogenase (SDH). Existem semelhanças entre as características clínicas dessas várias mutações familiares no GIST da linha germinativa, mas cada mutação na linha germinativa pode se manifestar de maneira diferente. 

Mutações da succinato desidrogenase

 A succinato desidrogenase (SDH) é uma enzima localizada na membrana mitocondrial interna e é parte integrante da respiração celular, participando do ciclo do ácido cítrico e da cadeia de transporte de elétrons. O SDH é composto por quatro subunidades (A-D), e mutações nos genes SDH que codificam cada subunidade foram associadas a várias doenças. Não surpreende que várias dessas doenças envolvam respiração mitocondrial desordenada, resultando em grave disfunção metabólica e neurológica.

Além do papel crítico do SDH na respiração celular, acredita-se que o SDH funcione como um supressor de tumor. Mutações nas subunidades SDH A (SDHA), B (SDHB), C (SDHC) e D (SDHD), em particular, têm sido associadas à síndromes de predisposição familiar ao câncer, com indivíduos afetados com risco aumentado de desenvolvimento de paragangliomas e feocromocitomas.

Em 2002, descobriu-se que 12 indivíduos de cinco famílias independentes desenvolveram paragangliomas e GISTs, e a Síndrome de Carney-Stratakis (CSS) foi descrita.  O CSS parece ser uma síndrome autossômica dominante com penetrância incompleta caracterizada pelo desenvolvimento de paraganglioma, GIST ou ambos. O CSS tem uma expressão fenotípica variável, como demonstrado por um relatório de gêmeos monozigóticos com CSS, onde um desenvolveu um paraganglioma e o outro GIST.

Para melhor caracterizar as mutações na linha germinativa presentes em pacientes com CSS, foi realizado o sequenciamento genético para seis indivíduos em seis famílias não relacionadas, e foram identificadas mutações no SDHB, SDHC e SDHD. Diferindo da maioria dos GISTs esporádicos, não foram observadas mutações no KIT ou PDGFRA.

Relato de um caso

SDR, 40 anos, branca, bancária, realizou consulta para aconselhamento genético, e relatou um diagnóstico de GIST gástrico há 5 anos. Foi submetida a uma gastrectomia subtotal distal. O exame anatomo-patológico e a imunohistoquímica identificaram um GIST de 6,0 cm de diâmetro c-KIT/CD117 positivo, ressecado com margens livres. Recebeu tratamento adjuvante com imatinibe por 3 anos, com boa tolerância.

A história pregressa revelou que a paciente se submeteu a uma ressecção de um melanoma cutâneo localizado no dorso do pé esquerdo há 7 anos da consulta, com estadiamento pT1aN0M0 sem ulceração e ressecado com margens livres.

A história familiar era totalmente negativa para câncer. Tem 3 irmãos mais velhos saudáveis e 2 filhos também saudáveis. Devido ao diagnóstico de GIST em idade jovem, além do diagnóstico pregresso de melanoma, optamos por solicitar um painel germinativo em NGS estendido para pesquisa de mutações nos genes KIT, PDGFRA, NF1, SDHA, SDHB, SDHC e SDHD (abaixo).


O painel identificou uma mutação germinativa heterozigótica patogênica no gene SDHA, variante p.Asp223fs, confirmando a hipótese de um Síndrome Hereditária de Predisposição a GIST. Exame físico e dermatológico sem anormalidades. A paciente foi submetida à endoscopia digestiva alta, colonoscopia, tomografia computadorizada de tórax e ressonâncias magnéticas de crânio, abdômen e coluna vertebral, que não identificaram anormalidades. Seus dois filhos com idades de 7 anos e 23 anos, sexo masculino, também foram submetidos à pesquisa desta variante e ambos são portadores da mesma mutação. Eles serão examinados e submetidos a um programa de rastreamento periódico. Os irmãos e os pais da paciente se recusaram a fazer o teste genético.