O uso de trastuzumabe pode induzir cardiotoxicidade, geralmente em forma de disfunção ventricular esquerda assintomática, eventualmente como insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e raramente morte cardíaca. Em artigo que inaugura a coluna do Grupo de Estudos de Cardio-Oncologia, Ariane Vieira Scarlatelli Macedo, vice-presidente do Grupo, discute como reduzir a cardiotoxicidade associada ao tratamento de trastuzumabe no câncer de mama inicial HER2 positivo.
Por Ariane Vieira Scarlatelli Macedo, cardiologista da Santa Casa de SP, vice-presidente do grupo de estudos de Cardio-Oncologia da Sociedade Brasileira de Cardiologia e membro da International Cardio-Oncology Society (ICOS)
Regimes mais curto de tratamento serão a chave para redução da cardiotoxicidade do trastuzumabe no tratamento do câncer de mama HER2 +?
Comentário do estudo: Cardiotoxicity of trastuzumab given for 12 months compared to shorter treatment periods: a systematic review and meta-analysis of six clinical trials
Eiger D, et al. ESMO Open 2020;5
Doze meses de terapia adjuvante com trastuzumabe é o padrão de tratamento para pacientes com câncer de mama HER2 + em estágio inicial, apesar desta terapia estar associada à cardiotoxicidade. É sabido que, apesar dos grandes efeitos positivos do bloqueio HER2 nos desfechos oncológicos, a toxicidade no sistema cardiovascular pode ser um fator limitante deste benefício. O uso de trastuzumabe pode induzir cardiotoxicidade, geralmente em forma de disfunção ventricular esquerda assintomática, eventualmente como insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e raramente morte cardíaca.
Sabe-se que os efeitos cardiotóxicos de trastuzumabe não são afetados pela dosagem, mas a duração do tratamento pode afetar a taxa de cardiotoxicidade em pacientes com câncer de mama inicial HER2+. A redução do tempo de tratamento tem sido testada a fim de diminuir custos e toxicidades, embora a equivalência desses regimes mais curtos, em termos de eficácia oncológica, ainda seja objeto de controvérsias.
Com o objetivo de analisar o impacto de regimes mais curtos de trastuzumabe adjuvante em pacientes com câncer de mama inicial HER2+ no risco de cardiotoxicidade, Eiger e col 1 conduziram uma interessante metanálise publicada no ESMO open em fev 2020.
Os autores realizam revisão sistemática da literatura usando o método PRISMA. Foram incluídos estudos que comparavam, em paciente com câncer de mama inicial HER2+, dois regimes de tratamento adjuvantes com trastuzumabe : 12 meses ou períodos menores que 12 meses. Os estudos deveriam relatar desfechos cardíacos de interesse em seus resultados, como disfunção cardíaca clínica, redução da fração de ejeção (FE) do ventrículo esquerdo (VE), definida com redução da FEVE abaixo de 50% independente da FE inicial ou uma redução acima de 15 pontos percentuais do valor basal, insuficiência cardíaca congestiva e interrupção prematura de trastuzumabe devido à cardiotoxicidade.
Após a busca sistemática, foram incluídos 6 estudos randomizados controlados2-7 . Destes seis estudos, cinco ensaios clínicos fase III tiveram avaliação de eficácia como seu principal objetivo e foram desenhados como estudos de não inferioridade.
Em três deles (PERSEPHONE, PHARE e HORG) foi comparado esquema de 12 meses versus 6 meses de trastuzumabe adjuvante. Em dois ensaios clínicos (Short-HER e SOLD) testou-se um período de 9 semanas versus 12 meses.
O sexto estudo incluído, o E2198, foi um estudo comparativo de fase II que teve como objetivo principal avaliar a segurança cardíaca de 12 semanas de trastuzumabe adjuvante versus 12 meses. Importante citar que a maioria dos pacientes nos seis ensaios elegíveis receberam quimioterapia baseada em antraciclina
Dados dicotômicos dos seis ensaios clínicos randomizados foram combinados, sendo utilizado o modelo de efeitos aleatórios para análise do efeito combinado. Os autores demonstraram que 12 meses de trastuzumabe aumentou as chances de disfunção cardíaca clínica comparado com 6 meses (OR combinada (pOR) = 1,57 (IC95% 1,30 a 1,90; p <0,001). O regime mais longo de trastuzumabe relacionou-se a maior chance de queda da FEVE (pOR = 1,45 (IC95% 1,19 a 1,75; p <0,001).
Embora com baixa incidência em ambas as durações do tratamento (1,1% a 1,8%), trastuzumabe por 12 meses em comparação com 9 a 12 semanas aumentou as chances de insuficiência cardíaca congestiva (pOR = 1,68 (IC 95% 1,01 a 2,81; p = 0,047).
Nenhuma análise de morte cardíaca pode ser realizada, pois somente o estudo PERSEPHONE informou estes eventos em detalhes.
Os autores concluíram que um período de 12 meses de trastuzumabe aumenta as chances de disfunção cardíaca clínica (em comparação com 6 meses de terapia), de ICC (em comparação com 9 a 12 semanas de terapia) e de eventos de redução da FEVE (comparados com regimes mais curtos).
Entretanto, os autores ressaltaram que uma decisão final sobre a duração do trastuzumabe adjuvante nestes pacientes com Ca de mama inicial HER2 + ainda não deve ser feita apenas com base nesses dados de cardiotoxicidade.
Deve-se atentar ao fato de que foram baixas incidências de disfunção cardíaca clínica e ICC em 12 meses e em períodos mais curtos de tratamento (<10%). Os autores ressaltaram a importância de uma avaliação individualizada da terapia anti-HER2. Deve-se ponderar, para cada paciente, qual o risco de recorrência individual e perfil de risco cardíaco. Além disso, é essencial que se tenha uma abordagem multidisciplinar capaz de oferecer uma adequada avaliação cardiológica para apoio nestas decisões e suporte para manejo de intercorrências. Os autores ressaltaram ainda a necessidade de novos estudos como uma meta-análise de dados de pacientes individuais para produzir um retrato mais completo da cardiotoxicidade associada a 12 meses versus regimes mais curtos, especialmente de 6 meses de terapia com trastuzumabe.
Como estes resultados pode ter impacto na prática clínica?
Os resultados desta metanálise mostraram que 12 meses de terapia adjuvante com trastuzumabe se correlaciona com maior risco de desenvolvimento de eventos cardíacos relevantes quando comparados a regimes de tratamento mais curtos. Além disso, na análise de subgrupos, a terapia de 12 meses aumentou em 68% a chance de desenvolvimento de ICC em comparação aos regimes de 9 a 12 semanas.
Doze meses de trastuzumabe também aumentou em 45% as chances de queda da FEVE em comparação com regimes mais curtos.
Estes dados ilustram a importância de encaminhar pacientes candidatos à terapia adjuvante por 1 ano ou mais à cardio-oncologia. Esta avaliação permitirá estratificá-los com base em fatores de risco cardíacos estabelecidos para tratamento com trastuzumabe, como idade avançada, hipertensão, índice de massa corporal elevado e uso prévio de antraciclinas. Sugerimos que, tendo em vista este pior perfil de cardiotoxicidade, seja feito o monitoramento da função cardíaca principalmente quando são administrados 12 meses de trastuzumabe.
Esperamos que novos estudos elucidem em qual grupo de pacientes poderemos considerar um tempo de terapia adjuvante mais curto, particularmente 6 meses, garantindo a eficácia do tratamento oncológico e menor risco cardiovascular.
Referências
1 - Eiger D, Franzoi MA, Pondé N, et al. Cardiotoxicity of trastuzumab given for 12 months compared to shorter treatment periods: a systematic review and meta-analysis of six clinical trials. ESMO Open 2020;5:e000659. doi:10.1136/ esmoopen-2019-000659
2 - Earl HM, Hiller L, Vallier A-L, et al. 6 versus 12 months of adjuvant trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (PERSEPHONE):4-year disease-free survival results of a randomised phase 3 non-inferiorit trial. Lancet 2019;393:2599–612.
3 - Pivot X, Romieu G, Debled M, et al. 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab in early breast cancer (PHARE): final analysis of a multicentre, open-label, phase 3 randomised trial. Lancet 2019;393:2591–8.
4 - Mavroudis D, Saloustros E, Malamos N, et al. Six versus 12 months of adjuvant trastuzumab in combination with dose-dense chemotherapy for women with HER2-positive breast cancer: a multicenter randomized study by the Hellenic oncology Research Group (HORG). Ann Oncol 2015;26:1333–40.
5 - Conte P, Frassoldati A, Bisagni G, et al. Nine weeks versus 1 year adjuvant trastuzumab in combination with chemotherapy: final results of the phase III randomized Short-HER study. Ann Oncol 2018;29:2328–33.
6 - Joensuu H, Fraser J, Wildiers H, et al. Effect of adjuvant trastuzumab for a duration of 9 weeks vs 1 year with concomitant chemotherapy for early human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: the SOLD randomized clinical trial. JAMA Oncol 2018;4:1199.
7 - Schneider BP, O'Neill A, Shen F, et al. Pilot trial of paclitaxel-trastuzumab adjuvant therapy for early stage breast cancer: a trial of the ECOG-ACRIN cancer research group (E2198). Br J Cancer 2015;113:1651–7.
