Enfortumabe vedotina muda a prática no carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático

Enfortumabe vedotina (Padcev®), um anticorpo conjugado a droga direcionado à nectina-4, aumentou a sobrevida global (SG) e a sobrevida livre de progressão (SLP) em pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático (la/mUC). É o que demonstram os resultados de eficácia e segurança do estudo de fase 3 EV-301 (NCT03474107), que embasou o registro sanitário de enfortumabe vedotina nas principais agências regulatórias mundiais, incluindo a ANVISA.

DESENHO EV-301 - ENFORTUMABE VEDOTINA VS CT DE ESCOLHA DO INVESTIGADOR

Fonte: Powles T et al. Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma, N Engl J Med 2021

Neste estudo, 608 pacientes de 191 centros em 19 países foram randomizados (1:1) para receber enfortumabe vedotina (n=301) na dose de 1,25 mg/kg nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias, ou quimioterapia (n=307) administrada no dia 1 de um ciclo de 21 dias (docetaxel padrão, paclitaxel ou vinflunina). Os pacientes elegíveis tinham mediana de 68 anos (30 a 88), majoritariamente homens (77,3%). Metástases viscerais estavam presentes em 77,7% dos pacientes do braço enfortumabe vedotina e em 81,7% daqueles do grupo de quimioterapia. O endpoint primário foi sobrevida global. Endpoints secundários incluíram sobrevida livre de progressão e taxa de resposta global (ORR) avaliada pelo investigador usando RECIST 1.1.

Em um seguimento mediano de 11,1 meses, a análise interina mostrou maior sobrevida global no grupo de enfortumabe vedotina versus (vs) quimioterapia, com mediana de sobrevida global de 12,88 vs. 8,97 meses, (razão de risco (HR) para morte, 0,70, [IC] de 95%, 0,56 a 0,89; P=0,001). A sobrevida livre de progressão também foi superior no grupo tratado com enfortumabe vedotina, com mediana de 5,6 vs. 3,71 meses (razão de risco para progressão ou morte, HR= 0,62; 95% CI: 0,51 a 0,75; p<0.001.

RESULTADOS

Após 12 meses da análise interina, novos dados de um acompanhamento de 23,75 meses confirmaram a magnitude do benefício de enfortumabe vedotina, com SG mediana significativamente prolongada em 3,97 meses em comparação com a quimioterapia (SG mediana de 12,91 vs 8,94 meses; HR = 0,704 [95% CI: 0,581-0,852], P unilateral = 0,00015). Além disso, o benefício de SG foi mantido na maioria dos subgrupos pré-especificados. No acompanhamento prolongado, a SLP também foi maior com enfortumabe vedotina, com mediana de 5,55 meses vs 3,71 meses (HR = 0,632; P unilateral < 0,00001).

Na análise interina, a incidência de eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento foi semelhante nos dois grupos (93,9% no grupo enfortumabe vedotina e 91,8% no grupo quimioterapia), assim como a incidência de eventos de grau 3 ou superior nos dois grupos (51,4% e 49,8%, respectivamente). Eventos adversos de grau ≥ 3 que ocorreram em pelo menos 5% dos pacientes incluíram erupção cutânea maculopapular (7,4%), fadiga (6,4%) e diminuição da contagem de neutrófilos (6,1%) no grupo enfortumabe vedotina e diminuição da contagem de neutrófilos (13,4%), anemia (7,6%), diminuição da contagem de glóbulos brancos (6,9%), neutropenia (6,2%) e neutropenia febril (5,5%) no grupo de quimioterapia. Eventos adversos relacionados ao tratamento resultando em redução da dose, interrupção ou suspensão do tratamento ocorreram em 32,4%, 51,0% e 13,5% dos pacientes no grupo enfortumabe vedotina, respectivamente, e em 27,5%, 18,9% e 11,3% no grupo de quimioterapia, respectivamente. No seguimento prolongado, nenhum novo sinal de segurança foi identificado. 

“A taxa de resposta mais que dobrou em relação à quimioterapia, com 40,6% versus 17,9%”, destaca o oncologista Rodrigo Kraft Rovere, médico do Hospital Santa Catarina

Estudos clínicos de grupo único mostraram que enfortumabe vedotina resultou em resposta objetiva em mais de 40% dos pacientes com doença localmente avançada ou metastática que tiveram progressão após tratamento anterior. O estudo de fase 3 EV 301 reafirma a eficácia do novo agente nesse cenário de tratamento. “A taxa de resposta mais que dobrou em relação à quimioterapia, com 40,6% versus 17,9%”, destaca o oncologista Rodrigo Kraft Rovere, médico do Hospital Santa Catarina.

Em síntese, benefícios clínicos robustos e um perfil de segurança tolerável projetam enfortumabe vedotina como padrão de tratamento no câncer urotelial avançado, aumentando significativamente a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão em pacientes previamente expostos à quimioterapia baseada em platina e a um inibidor de PD-1 ou PD-L1. No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou o registro de enfortumabe vedotina (Padcev®) em maio de 2022 como nova opção de tratamento nessa população de pacientes.

Como alvo, este novo anticorpo conjugado a droga direcionado à nectina-4, uma molécula de adesão celular altamente expressa no carcinoma urotelial, que pode contribuir para o crescimento e proliferação de células tumorais. Adicionalmente, enfortumabe vedotina também é composto pelo agente antimicrotúbulo monometil auristatina E (MMAE), resultando na parada do ciclo celular e induzindo apoptose.

O carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático (la/mUC) é uma neoplasia letal. Aproximadamente metade de todos os pacientes com la/mUC são inelegíveis para quimioterapia com cisplatina devido a insuficiência renal, fragilidade do paciente e outras comorbidades. Mesmo em pacientes elegíveis, a resistência intrínseca e adquirida à quimioterapia é frequente. Por outro lado, embora a imunoterapia com anti PD-1/ PD-L1 esteja associada a uma duração de resposta mais longa, uma minoria de pacientes apresenta resposta duradoura, indicando que enfortumabe vedotina vem preencher uma importante necessidade médica não atendida

Informações sobre o ensaio clínico EV-301: NCT03474107.