Durvalumabe confirma benefício no CPPC e reduz risco de progressão em SNC

Estudo randomizado de Fase 3 (CASPIAN) mostrou que durvalumabe mais platina-etoposídeo (EP) versus EP isoladamente melhorou significativamente a sobrevida global (SG) como tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de pequenas células com doença extensa (CPPC-ES), (HR) 0,71; [95% CI 0,60-0,86; P = 0,0003), com mediana de sobrevida global de 12,9 meses no braço tratado com durvalumabe versus 10,5 meses no grupo EP. Em três anos, a taxa de sobrevida foi três vezes maior no grupo tratado com durvalumabe mais EP (17,6%) versus EP (5,8%), estabelecendo essa combinação como padrão de primeira linha para CPPC-ES. Análise de subgrupo reportada por Chen,Y et al. no Journal of Thoracic Oncology confirmou o benefício, demonstrando que o ganho de SG e sobrevida livre de progressão (SLP) foi mantido independentemente da presença de metástases cerebrais, apoiando ainda mais a utilização de durvalumabe mais platina-etoposídeo como padrão de cuidados nessa população de pacientes. A adição de durvalumabe reduziu em 31% o risco de progressão em SNC ou necessidade de radioterapia craniana.

Dados já conhecidos mostram que, ao diagnóstico, aproximadamente 20% dos pacientes com CPPC têm metástases cerebrais e até 80% têm envolvimento do sistema nervoso central (SNC) nos dois anos após o diagnóstico. O CPPC é caracterizado por crescimento tumoral agressivo e doença generalizada precoce, compreendendo cerca de 15% dos casos de câncer de pulmão. Desse total, cerca de dois terços dos pacientes são diagnosticados com doença em estágio extenso (ES), de prognóstico particularmente ruim.  A radioterapia de crânio total tem sido historicamente a base do tratamento para metástases cerebrais em CPPC e outros tumores sólidos, mas é sabidamente associada à toxicidade neurocognitiva. Agora, após décadas de progresso limitado, a imunoterapia durvalumabe direcionada ao ligante-1 de morte celular programada (PD-L1), combinada com quimioterapia à base de platina, aumentou significativamente a sobrevida global de pacientes com CPPC-ES e parece reduzir a necessidade de radioterapia cerebral nos pacientes tratados em 1L.

O anti PD-L1 durvalumabe (Imfinzi®, AstraZeneca) é um anticorpo monoclonal G1 de imunoglobulina humana seletiva e de alta afinidade, que bloqueia a ligação de PD-L1 à proteína de morte celular programada-1 (PD-1) e CD80. O ensaio CASPIAN, um estudo internacional randomizado de Fase 3 com participação de 209 centros de tratamento, em 23 países, avaliou durvalumabe na primeira linha, com ou sem o anticorpo tremelimumabe, combinado com etoposídeo mais cisplatina ou carboplatina (EP) versus EP isoladamente em pacientes com CPPC-ES. Aos três anos (39,4 meses), atualização corroborou o benefício de SG, demonstrando que 17,6% dos pacientes permaneciam vivos com durvalumabe + EP, número três vezes maior que o do grupo controle (5,8%). Esse resultado projeta o anti PD-L1 durvalumabe como a única combinação de imuno-oncológico (IO) a demonstrar sobrevida global em três anos no CPPC-ES, com benefícios consistentes e diferenciais entre outros IOs. "É impressionante ver que em três anos temos três vez mais pacientes vivos com doença extensa", destaca o oncologista Mauro Zukin. 

O benefício de SG alcançou inclusive pacientes tratados com cisplatina e carboplatina, demonstrando a aplicabilidade deste regime em uma ampla população.

O impacto do benefício, revelado desde a primeira análise interina, foi confirmado também após dois anos de seguimento mediano, quando a combinação de durvalumabe mais quimioterapia confirmou eficácia, mantendo 25% de redução do risco de morte versus quimioterapia isoladamente (HR= 0,75; 95% CI 0,62, 0,91; p=0,0032). A mediana de SG foi de 12,9 meses versus 10,5 no braço de quimioterapia. Em uma análise post-hoc, 22,2% dos pacientes tratados com durvalumabe mais quimioterapia estavam vivos em 24 meses versus 14,4% dos pacientes do braço de quimioterapia.

Na análise reportada por Chen,Y et al. (corte de dados em 27 de janeiro de 2020), a adição de durvalumabe mostrou benefício de SG sustentado em todos os subgrupos, independentemente da presença de metástases cerebrais basais. Neste estudo internacional, foram considerados pacientes com CPPC-ES e bom status de desempenho (OMS PS 0/1), incluindo aqueles com metástases cerebrais assintomáticas, com doença de SNC estável ou previamente tratada. Os pacientes elegíveis foram randomizados para receber 4 ciclos de durvalumabe mais EP seguido de durvalumabe de manutenção até progressão, ou até 6 ciclos de EP e irradiação craniana profilática (ICP) opcional. Análises pré-planejadas de SG e SLP foram realizadas nos subgrupos com/sem metástases cerebrais, usando modelos de riscos proporcionais de Cox não estratificados. Os pesquisadores se concentraram em pacientes tratados com durvalumabe de primeira linha mais EP, versus EP, omitindo o braço de tremelimumabe, visto que não foi associado a melhores resultados.

Resultados

No geral, 805 pacientes foram randomizados, incluindo 268 para durvalumabe mais EP e 269 para EP, dos quais 28 (10,4%) e 27 (10,0%) tinham metástases cerebrais ou no SNC conhecidas, respectivamente. Na randomização, 3/28 (10,7%) e 4/27 (14,8%) haviam recebido radioterapia prévia. A análise de Chen,Y et al. mostra que durvalumabe mais EP prolongou a SG (HR, 95% CI) em pacientes com (0,79, 0,44-1,41) ou sem (0,76, 0,62-0,92) metástases cerebrais, com resultados de SLP semelhantes (0,73, 0,42-1,29 e 0,80, 0,66-0,97). Em 12 meses, 46,4% dos pacientes com metástases cerebrais tratados com durvalumabe estavam vivos, contra 31,1% no grupo de quimioterapia. A combinação de durvalumabe mais EP reduziu o risco de progressão em SNC ou necessidade de radioterapia cerebral em 31% (HR, 0,69; CI 95%, 0,50-0,95).

Entre os pacientes sem metástases cerebrais, parcela semelhante em cada braço desenvolveu novas lesões cerebrais como parte de sua primeira progressão (8,8% e 9,5%), embora 8,3% dos pacientes do braço EP tenham recebido ICP. Parcela semelhante em cada braço também recebeu radioterapia cerebral subsequente (20,5% e 21,2%), mais comum em pacientes com versus sem metástases cerebrais (45,5% e 18,0%).

Entre os pacientes com metástases cerebrais basais, menos participantes no braço durvalumabe mais EP versus EP experimentaram eventos adversos (EAs) de grau 3/4 (67,9% versus 85,2%) e EAs graves (28,6% versus 59,3%), indicando que o tratamento com o anti PD-L1 não impactou negativamente a qualidade de vida. No geral, mais pacientes no braço de durvalumabe mais EP relataram EAs imunomediados, independentemente da presença de metástases cerebrais. No entanto, a maioria desses eventos foi de baixo grau e relacionada ao sistema endócrino.

“O benefício de sobrevida global e sobrevida livre de progressão com durvalumabe de primeira linha mais EP foi mantido independentemente da presença de metástases cerebrais, apoiando ainda mais seu uso como padrão de cuidados”, concluem os autores.

Em síntese, esses resultados sugerem que, enquanto para metástases cerebrais sintomáticas a radioterapia de crânio total ou a radiocirurgia estereotática continuam sendo o padrão, o tratamento sistêmico deve ser imediatamente priorizado para pacientes com CPPC com metástases cerebrais assintomáticas e que não precisam ser excluídos dos estudos de imuno-oncologia. “A imunoterapia em primeira linha combinada com platina-etoposídeo é o tratamento padrão para pacientes com câncer de pulmão de pequenas células com doença extensa, independentemente da presença de metástases no sistema nervoso central", reforça a oncologista Aknar Calabrich. 

Este estudo está registrado na plataforma ClinicalTrials.gov: NCT03043872.

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Análise de subgrupo do estudo CASPIAN publicada no Journal of Thoracic Oncology confirmou o benefício da combinação de durvalumabe mais platina-etoposídeo (EP) como tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de pequenas células com doença extensa, independentemente da presença de metástases cerebrais. O trabalho está em pauta na TV ONCONEWS, em vídeo com participação dos oncologistas Aknar Calabrich e Mauro Zukin. 

1. Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019;394(10212):1929–193
2. Chen Y, Paz-Ares L, Reinmuth N, et al. Impact of brain metastases on treatment patterns and outcomes with first-line durvalumab plus platinum-etoposide in extensive-stage SCLC (CASPIAN): a brief report. JTO Clin Res Rep. 2022;3:100330
3. Paz-Ares et al. Durvalumab ± tremelimumab + platinum-etoposide in first-line extensive-stage SCLC (ES-SCLC): Updated results from the phase III CASPIAN study. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9002 Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 9002-9002.
4. Goldman, J., Dvorkin, M., Chen, Y. et al. Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):51-65. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30539-8.