Trastuzumabe deruxtecana mostra dados de qualidade de vida e benefício em SNC

Pelo menos dois estudos com o novo anticorpo droga conjugado trastuzumabe deruxtecana (Enhertu®, Daiichi-Sankyo, AstraZeneca) em mulheres com câncer de mama avançado ou metastático HER2-positivo foram destaque no programa científico do ESMO Breast Cancer 2022, realizado de 3 a 5 de maio. Resultados apresentados em uma Proffered Paper Session demonstram que trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) foi associado à manutenção ou melhoria da qualidade de vida versus trastuzumabe emtansine (T-DM1) nessa população (Abstract 163O), enquanto análise preliminar do estudo de Fase II TUXEDO-1 apresentada em sessão mini oral mostrou que T-DXd produziu altas taxas de resposta intracraniana em mulheres com metástases cerebrais (165MO).

Dados já reportados do ensaio de Fase III DESTINY-Breast03 mostram que trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) reduziu o risco de progressão ou morte em pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo previamente tratados com trastuzumabe e um taxano (N Engl J Med. 2022;386:1143–1154). Agora, dados apresentados no ESMO Breast Cancer 2022 ampliam informações sobre o impacto de T-DXd nessa população, demonstrando benefício em diferentes domínios da qualidade de vida, incluindo dor e função emocional, além de efeito terapêutico significativo no sistema nervoso central.

Figura1: Time to definitive deterioration (TDD) mostra benefício de qualidade de vida com trastuzumabe deruxtecana em análise do DESTINY-Breast03

Resultados reportados pelos pacientes (PRO, do inglês Patient-Reported Outcomes) são métricas que permitem avaliar o efeito do tratamento na qualidade de vida relacionada à saúde (QoL). Nesta análise, pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo (IHC 3+ ou IHC 2+/ISH+) com progressão da doença durante ou após trastuzumabe e um taxano foram randomizados (1:1) para T-DXd ou T-DM1. Os endpoints PRO foram avaliados antes da infusão, no dia 1 dos primeiros 3 ciclos de 21 dias, depois a cada 2 ciclos e, ao final do tratamento, aos 40 dias de acompanhamento, depois a cada 3 meses até o final do acompanhamento. Para avaliar o estado de saúde global, os pesquisadores utilizaram o questionário de QoL da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC QLQ-C30), além da escala visual analógica com 5 diferentes dimensões (EQ-5D-5L). As análises incluíram mudanças desde a linha de base e o tempo até a deterioração definitiva (TDD) da qualidade de vida.

Os resultados foram apresentados por Giuseppe Curigliano, da Universidade de Milão, e demonstram que não houve diferença significativa na qualidade de vida no percurso terapêutico, considerando que os dados do baseline se mantiveram praticamente inalterados ao final do tratamento (mudança<10 pontos), nos dois braços de análise.

O TDD mediano avaliado pelo questionário QLQ-C30 foi de 9,7 meses para T-DXd versus 8,3 meses para T-DM1 (HR, 0,88 [IC 95%, 0,70-1,11]). O benefício de T-DXd foi sustentado em todas as dimensões avaliadas pelo QLQ-C30, com TDD mais prolongado nas escalas de função emocional (HR 0,69; 95% CI 0.53–0,89; p=0.0049) e dor (HR 0,75; 95% CI 0,59–0,95; p=0.0146). 

É sem dúvida um indicador muito importante que T-DXd tenha essa atividade em SNC

O TDD mediano avaliado pela escala visual foi ainda maior, de 13,2 meses para T-DXd contra 8,5 meses para T-DM1 (HR, 0,77 [IC 95%, 0,61-0,98]). Com T-DXd vs T-DM1, 18 pacientes (6,9%) vs 19 pacientes (7,2%) foram hospitalizados; o tempo médio até a primeira internação foi de 219,5 vs 60,0 dias, respectivamente.

Para Solange Moraes Sanches, coordenadora da Equipe de Mama (Oncologia Clínica) do Centro de Referência de Tumores de Mama do A.C. Camargo Cancer Center, essa informação referida pelo paciente é extremamente valiosa para as equipes médicas na prática diária. “É um tijolinho a mais na construção das nossas decisões, das nossas condutas. A manutenção da qualidade de vida é um ponto extremamente importante, assim como chama a atenção o tempo para hospitalização, com diferença bem significativa, considerando tanto o tempo até a primeira hospitalização, de mais de 200 dias com T-Dxd para 60 dias com T-DM1, até o tempo para receber alta, extremamente favorável a trastuzumabe deruxtecana”, resume a especialista.

“A eficácia e a toxicidade gerenciável relatadas anteriormente para T-DXd, agora somadas a esta evidência de QoL mantida ou melhorada, suportam o benefício de T-DXd para pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo”, concluem os autores.

Novo paradigma

Outra evidência do benefício clínico de trastuzumabe-deruxtecana vem agora do estudo TUXEDO-1 (NCT04752059), de Fase II, que apresentou no ESMO Breast Cancer 2022 dados da análise primária, indicando que T-DXd produziu altas taxas de resposta intracraniana em pacientes com câncer de mama HER2-positivo e metástases cerebrais ativas.

Neste estudo prospectivo de braço único foram incluídas pacientes com câncer de mama HER2-positivo e metástase cerebral não tratada recém-diagnosticada ou metástase cerebral em progressão após terapia local, exposição prévia a trastuzumabe e pertuzumabe, e nenhuma indicação para terapia local imediata. O endpoint primário foi a taxa de resposta (RR) intracraniana avaliada pelos critérios Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO)-BM. Os endpoints secundários foram RR extracraniana, sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG), além de análises de segurança e qualidade de vida.

Em um seguimento mediano de 11 meses, a SLP foi de 14 meses (95% CI 8,48-19,52) e a taxa de resposta intracraniana alcançou 73,3% na população por intenção de tratar.

A análise de segurança mostrou que as principais toxicidades não hematológicas foram fadiga grau 1/2 (86,7%), náusea (46,7%) e diarreia (26,7%). Em 9 pacientes foi necessária a redução de dose e 4 pacientes tiveram eventos adversos graves. Doença pulmonar intersticial grau 2 e queda sintomática da fração de ejeção do ventrículo esquerdo foram observadas com uma ocorrência cada.

Em conclusão, os autores observam que no estudo TUXEDO-1, trastuzumabe-deruxtecana produziu altas taxas de resposta intracraniana, sugerindo que o ADC promoveu efeitos terapêuticos significativos no sistema nervoso central e, portanto, deve ser mais explorado neste contexto.

Apesar do pequeno número de pacientes nessa amostra, o estudo TUXEDO-1 sem dúvida merece atenção.  “A taxa de resposta foi muito significativa em uma população que representa o paciente do mundo real, com um perfil que geralmente não obedece aos critérios de inclusão/exclusão dos estudos clínicos tradicionais”, analisa o oncologista Fábio Franke, diretor do Oncosite Centro de Pesquisa Clínica em Oncologia. “A taxa de resposta de 73,3% abre possibilidades para desenhar estudos com uma amostragem maior para acompanhar de fato essa resposta e avaliar outros endpoints”, prossegue Fábio. “Esse é sem dúvida um indicador muito importante de que T-DXd tem essa atividade em SNC, é a resposta que todos nós queríamos observar e o dado mais fundamental para nortear futuros estudos clínicos”, projeta o oncologista.

O câncer de mama metastático HER2-positivo cursa com frequência maior de metástases de SNC do que os tumores luminais, representando desafios importantes na prática clínica. O tratamento local ainda é a regra para esse cenário da doença, mas resultados encorajadores da terapia sistêmica podem sinalizar novos tempos. “Isso pode ser uma quebra de paradigma, utilizar uma terapia sistêmica para retardar o tratamento localizado, como já ocorreu em melanoma com a imunoterapia. Então, se em estudos posteriores essa taxa de resposta objetiva de 73% vier acompanhada de resultados também robustos de sobrevida livre de progressão e sobrevida global, teremos uma evidência impactante com potencial de mudar o nosso cenário”, analisa Franke.

Assista sobre o mesmo assunto:
Os oncologistas Solange Sanches, coordenadora da Equipe de Mama (Oncologia Clínica) do A.C. Camargo Cancer Center, e Fabio Franke, diretor do Oncosite – Centro de Pesquisa Clínica em Oncologia, comentam dois estudos com trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) apresentados no ESMO Breast Cancer 2022. Em perspectiva, análise preliminar do TUXEDO-1, que mostrou atividade intracraniana de T-DXd em pacientes com câncer de mama HER2 positivo e metástases cerebrais ativas, além do primeiro Patient Reported Outcomes com a população do estudo DESTINY-Breast 03, demonstrando benefício de T-DXd em diferentes domínios da qualidade de vida, incluindo dor e função emocional. Assista, na TV Onconews.

1. 163O - Patient-reported outcomes (PROs) from DESTINY-Breast03, a randomized phase 3 study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (MBC) (ID 306)
2. 165MO - Trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) in HER2-positive breast cancer patients (pts) with active brain metastases: Primary outcome analysis from the TUXEDO-1 trial (ID 13)