A terapia neoadjuvante melhora os resultados em pacientes com câncer de pâncreas ressecável?

O cirurgião oncológico Raphael Araújo (foto), médico da Escola Paulista de Medicina (Unifesp) e do Hospital Israelita Albert Einstein, é primeiro autor de artigo exclusivo que analisa se a terapia neoadjuvante melhora os resultados de sobrevida em pacientes com câncer de pâncreas ressecável. O trabalho conta com a colaboração da médica especialista em radioterapia Ana Carolina Pires de Rezende e do oncologista clínico Diogo Bugano.

O câncer de pâncreas representa mundialmente a décima segunda causa mais comum de câncer, com cerca de 459.000 novos casos por ano, mas diante da alta letalidade ocupa a sétima causa de óbito por câncer no mundo, com aproximadamente 432.000 mortes, segundo dados do GLOBOCAN 2018¹. Sua sobrevida global é aquém da maioria dos demais tumores sólidos do sistema digestório, ou mesmo de outros sistemas fisiológicos do corpo humano. No Brasil, a doença representa apenas 2% das causas de câncer e nem está entre as dez mais prevalentes, representando 4% das causas de morte por câncer no país, com 9.464 mortes pela doença em 2015².

Apesar dos importantes avanços em radioterapia e quimioterapia, o principal tratamento modificador da história natural do câncer de pâncreas ainda é a cirurgia, principalmente nos pacientes com lesões ressecáveis. Na maioria das vezes, o câncer geralmente acomete pacientes na sexta e sétima décadas de vida, e muitos deles já carregam consigo comorbidades que devem ser consideradas na hora de preparar o paciente para a ato cirúrgico e deve-se estimar seus riscos. Isto porque em grandes centros como o Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nova Iorque, a mortalidade relacionada ao procedimento de gastroduodenopancreatectomia (GDP) por via laparotômica é de 3,5% e as complicações, das mais simples até óbito, chegam a aproximadamente 50%³.

Cada vez mais, as definições de ressecabilidade de câncer de pâncreas variam menos entre cirurgiões e radiologistas, visto que critérios de ressecabilidade vêm sendo adotados. O National Comprehensive Cancer Network, por exemplo, estabelece critérios bastante difundidos, representados na Tabela 1⁴. Atualmente, a terapia neoadjuvante com quimioterapia associada ou não à radioterapia pode e deve ser feita para pacientes chamados de “borderline”, como exemplificado na Tabela 1. Já para os pacientes considerados irressecáveis, a cirurgia não é uma opção recomendada a princípio e deve ser oferecida em casos muito bem selecionados, após evidente reposta clínica, radiológica e laboratorial destes pacientes (queda de marcador tumoral CA 19-9, por exemplo)⁵. Para pacientes com doença inicialmente ressecável, a cirurgia é o tratamento de escolha, apesar de existirem inúmeros protocolos institucionais de pesquisa abertos para tentar oferecer quimio e radioterapia neoadjuvante, ou seja, antes da cirurgia. O objetivo nesse caso é valorizar o princípio oncológico e não a necessidade de conversão de lesões irressecáveis ou borderlines em ressecáveis.

A cirurgia para o adenocarcinoma de pâncreas pode mudar bastante de acordo com a localização e com o acometimento ou não de estruturas adjacentes, mas os 4 princípios oncológicos básicos devem ser sempre seguidos: 1 - ressecção em monobloco, ou seja, retirada de toda lesão sem violação tumoral, mesmo que isto implique em ressecções mais alargadas e, eventualmente, afete órgãos e estruturas vasculares adjacentes, pois assim se evita a disseminação do tumor na cavidade; 2 - controle de margens cirúrgicas negativas, o que não só corrobora o primeiro princípio, mas também evita recidiva ou persistência da doença no sítio cirúrgico. Vem daí a importância do exame de anátomo-patológico de congelação no intraoperatório para se confirmar a obtenção de margens livres ou a necessidade de ampliação de margens. 3 - por se tratar de um câncer com potencial de disseminação linfonodal importante, faz-se necessária a realização de linfadenectomia locorregional no seu tratamento, pois os linfonodos têm valor prognóstico para esta doença; e 4 - ausência de doença a distância, ou seja, de acometimento de outros órgãos e cavidades, desde que não seja por contiguidade, pois isto a faria apenas localmente avançada e não metastática. Os principais tipos de cirurgia pancreática para adenocarcinoma de pâncreas são a GDP, ou pancreatectomia corpo caudal com esplenectomia (PCC), ambas contemplando linfadenectomia regional. A duodenopancretectomia (DP) com preservação pilórica pode ser uma opção também válida, caso se tenha certeza de que não há comprometimento da primeira porção do duodeno ou antro gástrico pela neoplasia.

Estes são critérios de planejamento cirúrgico que se restringem a ver questões anatômicas per se. Infelizmente, o fato de ser uma lesão ressecável de princípio não traduz necessariamente uma boa resposta ao tratamento local, principalmente porque o comportamento biológico desta doença não se restringe a relações anatômicas. Claramente o grau de diferenciação tumoral, acometimento de linfonodos e níveis séricos elevados de CA 19-9 representam altíssimo risco de recidiva da doença mesmo em pacientes ressecáveis, com clara implicação na prática clínica⁵.Um segundo ponto a ser considerado é que, apesar da adjuvância para pâncreas ser bem documentada, desde o uso de gemcitabina no estudo CONKO-001 até o uso atual de FOLFIRINOX adjuvante, como apresentado no estudo PRODIGE-24-ACCORD, a morbidade cirúrgica pode pesar na realização da adjuvância^6-8. Como citado acima, aproximadamente 50% dos pacientes podem ter complicações cirúrgicas relacionadas a GDP e muitas vezes perdem performance clínica, de tal sorte que podem não chegar a receber a adjuvância adequadamente³. Sendo assim, iniciou-se o racional de oferecer tratamento sistêmico antes cirurgia, seja ele associado ou não à radioterapia. Tanto as vantagens quanto as desvantagens no raciocínio clínico de se oferecer tratamento neoadjuvante para câncer de pâncreas ressecável estão listados na Tabela 2.          

O velho paradigma de uma abordagem local para uma doença ressecável, transportado para uma neoplasia com grande potencial de disseminação sistêmica, sempre traz consigo a dúvida se estamos oferecendo um tratamento oncológico adequado com o controle local com alta morbidade, para uma paciente com possível doença micrometastática. Neste cenário, os tratamentos neoadjuvantes se destacam como forma de selecionar tumores biologicamente mais favoráveis para ressecção, além de terem o potencial de melhorar os desfechos cirúrgicos. A maioria dos dados de neoadjuvância vem de estudos observacionais, sendo o maior uma análise do National Cancer Database, apresentada recentemente. Nela, foram avaliados 9017 pacientes com tumores estádio I ressecados, sendo 7453 tratados com cirurgia seguido de tratamento com quimioterapia adjuvante e 1564 com tratamento neoadjuvante seguido de ressecção. O grupo de neoadjuvância teve discreto aumento na sobrevida global mediana (28.5 vs 25.4 meses; HR 0.9 IC95% 0.84-0.97, p=0.003)⁹. Ensaios clínicos randomizados fase II e III foram propostos e endereçaram tanto o controle local, através das taxas de ressecção R0, com margens microscopicamente livres, e também com controle sistêmico com análise de sobrevida global, conforme demonstrado na Tabela 3. Os estudos mais recentes de Jang et al e o PREOPANC mostraram ganho em controle de margens com uso da neoadjuvância^10,11. Este benefício não foi obtido no estudo de Unno et al, provavelmente pelo fato de não ter havido controle local com a radioterapia¹². Os estudos de Casadei et al e Golcher et al também não foram significativos para este desfecho, mesmo sendo o objetivo primário dos estudos, talvez por erro amostral por terem sido estudos menores^13,14.

Já o desfecho de ganho de sobrevida global em análise de intenção de tratamento foi alcançado apenas em dois destes 5 estudos. Nos estudos de Jang et al e Unno et al as diferenças de ganho mediano de sobrevida passaram de dez meses a mais com a adição da neoadjuvância. Em uma revisão sistemática recente, incluindo estudos observacionais e ensaios clínicos randomizados, aproximadamente 17.8% dos pacientes no braço neoadjuvância acabam não sendo operados¹⁵. Se por um lado o melhor tratamento com intenção curativa não pode ser oferecido para este grupo de paciente, por outro infere-se que que estes pacientes poderiam ter sido submetidos a procedimentos mórbidos e supostamente fúteis dentro do cenário de progressão de doença. Dois novos estudos estão ainda em andamento e devem trazer mais luz a discussão do uso de neoadjuvância para câncer de pâncreas ressecável, são eles o NEOPAC e o NEOPA^16,17. No que tange às morbidades peri- e pós-operatórias, o uso de rádio e quimioterapia na fase pré-operatória aparentemente não implica em aumento de risco de complicações, nem mesmo para pacientes que já eram borderline ou localmente avançados que responderam ao tratamento^18,19.

Outro fator que possivelmente contribuirá com o aumento do impacto do tratamento combinado neoadjuvante será a incorporação da radioterapia de alta tecnologia com tratamentos estereotáxicos corpóreos (SBRT), permitindo maior precisão na entrega da dose de radiação, com menor toxicidade e possibilidade de incremento das doses convencionais. Tal modalidade, já testada em diversos estudos fase I e II, foi incorporada ao guideline da Sociedade Americana de Radioterapia – ASTRO ao final de 2019 e vem sendo testada ativamente em estudos prospectivos randomizados, como o ALLIANCE trial (NCT 02839343)^20,21.

Assim, existe grande tendência a se oferecer neoadjuvância para câncer de pâncreas, ainda que a indicação seja questionável para lesões inicialmente ressecáveis. Apesar de não existir consenso na literatura para este grupo, há uma perspectiva de que novos estudos nesta população devem trazer luz a esta discussão em poucos anos, o que implicará numa abordagem multimodal, e não somente cirúrgica, para lesões ressecáveis de câncer de pâncreas.

                      

Tabela 1. Critérios de ressecabilidade de adenocarcinoma de pâncreas, adaptado de NCCN® 2019
Status	Arterial	Venoso
Ressecável	Sem contato arterial	Sem contato ou contato com VMS ou porta ≤ 180o
“Borderline”	Cabeça ·                 Contato com AHC sem extensão para TC ·                 Contato com AMS ≤ 180o ·                 Contato com variantes anatômicas Corpo/Cauda ·                 Contato com TC ≤ 180o ·                 Contato com TC > 180o caso permita preservação da AGD como irrigação	Contato com porta ou VMS > 180o ou contato ≤ 180o com sinais de compressão ou pinçamento da veia, ou trombose, mas passível de ressecção completa e reconstrução segura Contato com VCI
Irressecável	Cabeça ·                 Contato com AMS >180o ·                 Contato com TC >180o Corpo/Cauda ·                 Contato com TC > 180o ·                 Caontato com AMS >180o ·                 Envolvimento da aorta	Envolvimento tumoral, oclusão ou trombose de Porta ou VMS Contato com o ramo jejunal proximal chegando na VMS

NCCN - National Comprehensive Cancer Network ®; AHC – artéria hepática comum; TC - tronco celíaco; AGD – artéria gastroduodenal; VCI – veia cava inferior; VMS – veia mesentérica superior.

Tabela 2. Possíveis vantagens e desvantagens sobre o ponto de vista oncológico no racional de se oferecer neoadjuvância para câncer de pâncreas ressecável.
Possíveis Vantagens	Possíveis Desvantagens
Quimioterapia	Progressão da doença:        Perda de oportunidade cirúrgica Necessidade de confirmação histológica Resolução prévia da icterícia Eventuais complicações do preparo a neoadjuvância:        Biópsia e stents endoscópico: -                  Pancreatite -                  Hemorragia -                  Perfurações        Complicações biliares a neoadjuvância: -                  Entupimento de stents -                  Icterícia -                  Colangite -                  Interrupção da neodjuvância -                  Troca de stents biliares
Oferecida a todos os pacientes Testar a biologia tumoral “Downstaging” das lesões
Radioterapia
Melhor ação em tecidos bem vascularizados Melhor controle de margens cirúrgicas “Downstaging” das lesões Ressecção de tecidos irradiados

Tabela 3. Dados referentes a ensaios clínicos randomizados referentes a neoadjuvância para câncer de pâncreas ressecável (ou borderline).
					R0 (%)			SG mediana (meses)
Estudo	Ano	País	Total	Intervenção	Neo	Cir	p	Neo	Cir	p
Casadei	2015	Italy	38	Gencitabina & Radioterapia	38.9	25	0.489	22.4	19.5	0.973
Golsher	2015	Germany	66	Gencitabina + Cisplatina & Radioterapia	52	48	0.81	17.4	14.4	0.96
Jang	2018	Korea	50	Gencitabina & Radioterapia	51.8	26.1	0.004	21	12	0.028
Unno*α	2019	Japan	362	Gencitabina & S-1	-	-	NS	36.7	26.6	0.015
PREOPANC	2019	Holanda	246	Gencitabina & Radioterapia	71	40	<0.001	16	14.3	0.96

Todos os pacientes receberam adjuvância em ambos os braços (controle – cirurgia de imediato, ou intervenção – neoadjuvância). R0 - margens microscópicas livres de neoplasia; SG - Sobrevida Global; Neo – braço neoadjuvância; Cir – braço de cirurgia imediata. *Estudo apresentado como pôster na ASCO GI 2019; ^α Adjuvância feita com S-1, demais estudos usaram gemcitabina.

Autores: Raphael L. C. Araujo^{1, 2}, Ana Carolina Pires de Rezende² e Diogo Bugano²

¹Departamento de Gastrocirurgia da Escola Paulista de Medicina – UNIFESP

²Departamento de Oncologia do Hospital Israelita Albert Einstein

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