Imunoterapia em tumores gastroesofágicos – cenário atual e perspectivas futuras

O cenário atual e as perspectivas futuras da imunoterapia em tumores gastroesofágicos é tema do artigo da oncologista Renata D’Alpino Peixoto (foto) e colegas do Centro Oncológico Antônio Ermírio de Moraes (COAEM). O trabalho discute as principais evidências dos inibidores de checkpoint em tumores gastroesofágicos metastáticos e os potenciais preditores de resposta.

Resumo: O câncer gástrico possui alta incidência e mortalidade, constituindo o 2º tipo de câncer mais letal no mundo. Pacientes com doença metastática apresentam prognóstico reservado, mesmo quando tratados com quimioterapia sistêmica. Mais recentemente tem-se investigado o papel da imunoterapia nestes tumores, com dados promissores. Neste artigo, discutimos as principais evidências dos inibidores de checkpoint em tumores gastroesofágicos metastáticos e os potenciais preditores de resposta. 
 
Texto Principal
 
O câncer gástrico possui alta incidência e mortalidade, constituindo o 2º tipo de câncer mais letal no mundo. Por sua vez, o câncer de esôfago é considerado a 8ª neoplasia maligna mais comum, sendo a 6ª causa de óbitos por câncer mundialmente¹.
 
Segundo dados do Instituto Nacional do Câncer (INCA), os cânceres gástrico e esofágico foram responsáveis por aproximadamente 22 mil mortes no Brasil em 2013, com predomínio masculino em ambas as patologias. Para o ano de 2016 em nosso país são esperadas cerca de 8 mil novos casos de câncer de esôfago em homens e quase 3 mil em mulheres, enquanto se estimam cerca de 20 mil novos casos de câncer de estômago. Desconsiderando os tumores de pele não melanoma, o câncer de esôfago ocupa o 6º lugar em incidência de neoplasia maligna entre os homens, ao passo que não configura entre os 10 tumores mais frequentes em mulheres. Já o câncer de estômago ocupa o 4º lugar de frequência em homens e o 5º em mulheres². Apesar da incidência do câncer gástrico estar reduzindo ao longo dos últimos anos, a incidência do câncer de esôfago tem aumentado^3,4. As causas desse aumento ainda são pouco conhecidas.
 
O prognóstico de ambas as neoplasias é considerado sombrio, principalmente quando o diagnóstico é feito em fases avançadas, levando a uma alta taxa de mortalidade.
 
Infelizmente, as estratégias terapêuticas para a doença metastática são limitadas e, atualmente, a quimioterapia sistêmica constituiu a principal escolha. Uma importante metanálise mostrou que quimioterapia paliativa reduz a mortalidade em 63%, além de produzir melhora dos sintomas⁵. A sobrevida global (SG) mediana é de 4,3 meses nos pacientes submetidos a apenas controle de sintomas e de 11 meses nos pacientes que recebem quimioterapia paliativa⁵.   
 
Nos últimos anos, a adição do trastuzumabe à quimioterapia de primeira linha dos pacientes com tumores HER2 positivos⁶ e do ramucirumabe em segunda-linha^7,8 mostrou que a terapia-alvo pode ser benéfica no tratamento do câncer gastroesofágico. No entanto, as melhorias foram apenas modestas em termos de aumento de SG nestes pacientes^6-8. Outras terapias-alvo, especialmente anticorpos anti-EGFR, mostraram-se ineficazes nos cânceres gastroesofágicos avançados^9-11.
 
Mais recentemente, novos estudos têm sido realizados na tentativa de se entender melhor a biologia dos tumores, encontrar novas drogas ativas, novos potenciais alvos terapêuticos, biomarcadores preditores de resposta, dentre outros, sempre na tentativa de melhorar os desfechos do câncer gastroesofágico.
 
Diante da nova era de imunoterapia, que tem melhorado consideravelmente os resultados oncológicos em diversas neoplasias sólidas, faz sentido também explorar tais drogas nos tumores de esôfago e estômago. Diferentemente dos regimes quimioterápicos, a imunoterapia promove a estimulação do sistema imunológico por meio do uso de substâncias modificadoras da resposta biológica. Inibidores de checkpoint imunológico são um grupo novo de tratamentos que impulsionam a resposta imunológica do paciente ao tumor. Envolve a manipulação das vias de sinalização inibitórias, como CTLA-4 e PD-1, que normalmente funcionam para manter a homeostase das células T e prevenir a autoimunidade, porém podem servir como um mecanismo de escape imunológico pelo tumor.
 
O primeiro estudo que tentou demonstrar a eficácia do anticorpo anti-CTLA4 em adenocarcinoma gastroesofágico avançado ou metastático foi um estudo de fase II com tremelimumabe após falha à primeira linha de quimioterapia baseada em cisplatina. Apenas um paciente de 18 apresentou resposta parcial (taxa de resposta objetiva de 5%) e manteve-se bem no estudo por 32 meses. Três pacientes tiveram doença estável. A SG mediana foi de 4,8 meses, com um terço dos pacientes vivos em 12 meses, refletindo um benefício clínico durável em uma minoria dos pacientes¹².
 
Outro estudo que investigou a eficácia da terapia anti-CTLA-4 foi um estudo de fase II incluindo 114 pacientes com câncer gástrico ou gastresofágico localmente avançado ou metastático que investigou o uso sequencial de ipilimumabe versus terapia de suporte após terem recebido tratamento de primeira linha e sem terem apresentado progressão. A sobrevida livre de progressão (SLP) mediana foi 2,9 meses para o braço do ipilimumabe e 4,8 meses para o braço controle (harzard ratio (HR): 1,58; 95% CI:1,19-2,10; p=0,033). A SG mediana foi mais longa para o braço do ipilimumab (16,7 versus 12,0 meses; HR:0,874; 95% CI: 0,60-1,26; p= 0,643), embora sem significância estatística¹³.    
 
Quanto aos anticorpos anti-PD1 e anti-PDL1, as evidências de atividade em câncer gastroesofágico são crescentes. Um estudo de fase I que avaliou a atividade do anti-PDL1 BMS-936559 tinha um coorte de 7 pacientes com câncer gástrico e, infelizmente, nenhum deles respondeu¹⁴. Já o atezolizumabe mostrou eficácia num estudo de fase I, com uma resposta parcial relatada em um único paciente com câncer gástrico de um total de 171 pacientes¹⁵. Um outro estudo de fase I com uma coorte de 16 pacientes com tumores gastroesofágicos mostrou que 4 pacientes responderam (taxa de resposta objetiva de 25%) com durvalumabe (anti-PDL1), sendo que um dos 4 pacientes atingiram resposta completa e outros 8 pacientes obtiveram doença estável¹⁶. Este estudo mostrou uma correlação positiva entre a expressão de PD-L1 e resposta favorável¹⁶.
 
Outro anti-PDL1 a mostrar atividade num estudo de fase Ib em pacientes com câncer gástrico avançado foi o avelumabe (anti-PDL1). A primeira coorte incluiu 20 pacientes japoneses com câncer gástrico num cenário de segunda linha, alcançando taxa de resposta global de 15% e SLP mediana de 11,6 semanas. A segunda coorte incluiu 55 pacientes com câncer gástrico num cenário de manutenção, após receberem primeira linha de tratamento. Foram encontradas taxa de resposta global de 7,3% e SLP mediana de 14,1 semanas¹⁷.
 
Mais recentemente, os resultados da coorte de pacientes com câncer gástrico incluídos no estudo de fase 1b KEYNOTE-012 foram publicados. Este estudo avaliou a atividade do pembrolizumabe (anti-PD1) em pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de junção esôfagogástrica metastático, PD-L1 positivo (qualquer expressão no estroma ou ≥ 1% nas células tumorais, por imunohistoquímica). Não havia restrições quanto ao número de linhas de quimioterapia prévia e 67% dos pacientes tinham recebido pelo menos duas linhas anteriores. Quanto à expressão de PD-L1, 162 pacientes tiveram seus tumores avaliados e 40% foram classificados como positivos. Ao todo, 39 pacientes iniciaram o estudo, dos quais 36 foram incluídos na análise de eficácia. A taxa de resposta objetiva foi de 22% (sendo 8 respostas parciais). Além disso, as respostas foram duradouras com um tempo mediano de resposta em torno de 40 semanas¹⁸.
 
Um outro estudo de fase I/II (CheckMate-032) a avaliar a atividade de um anti-PD1, nivolumabe, foi recentemente reportado¹⁹. Neste estudo, 59 pacientes com tumores gastroesofágicos previamente tratados receberam nivolumabe e a taxa de resposta foi de 14% (uma completa). Além disso, a taxa de resposta pareceu ser maior nos tumores PD-L1 positivos quando comparado aos negativos (27% versus 12%)¹⁹.
 
Os dados crescentes de atividade de inibidores de checkpoint em tumores gastroesofágicos traz à tona um grande desafio, que consiste em encontrar biomarcadores preditores de resposta à imunoterapia. Já se sabe que a elevada expressão de PD-1 e/ou seus ligantes no câncer esofágico está associada à doença mais avançada e pior desfecho quando comparado com pacientes sem expressão detectável²⁰. Apesar de ainda gerar debate, parece que a expressão de PD-L1 nos tumores, além de constituir um fator de mau prognóstico, confere uma pequena vantagem em relação à resposta com inibidores de checkpoint quando comparados com tumores PD-L1 negativos^16-19. No entanto, alguns pacientes com tumores PD-L1 negativos também podem se beneficiar, tornando a avaliação da expressão de PD-L1 um fator preditivo ainda modesto.
 
Paralelamente, ainstabilidade de microssatélite (MSI) é considerada fator de bom prognóstico em pacientes com câncer gástrico avançado. Um estudo analisou 103 pacientes portadores da doença tratados com quimioterapia em primeira linha, demonstrando relação entre a presença de MSI e infiltrado linfocitário no tumor (TIL) ²¹.
 
Adicionalmente, a presença de MSI e TIL apresentam impacto na SG, caracterizando fatores de melhor prognóstico quando presentes (p= 0,001 e p=0,0192, respectivamente)²¹. A MSI, devido à elevada carga mutacional somática, tem sido considerada como um fator promissor para resposta à imunoterapia, independente de qual é o tumor primário. Um estudo de fase II avaliou a atividade de pembrolizumabe em 41 pacientes com diversos tipos de carcinoma metastático, previamente tratados. Pacientes da coorte de câncer não-colorretal com MSI (apenas um paciente com câncer gástrico) obtiveram taxas de resposta e SLP de 71% e 67%, respectivamente²². No estudo Keynote-012, 4 pacientes tinham MSI, sendo que 2 responderam e 2 progrediram¹⁸.
 
Em 2014, os resultados do Cancer Genome Atlas (TCGA) dividiram o câncer gástrico em 4 subtipos moleculares²³:
 
1-) Tumores positivos para o vírus Epstein–Barr (EBV): 9% dos casos;
2-) Tumores com MSI: 22% dos casos;
3-) Tumores com genoma estável: 19% dos casos;
4-) Tumores com instabilidade cromossômica: 50% dos casos.
 
Dentre os subtipos identificados, os tumores positivos para o EBV reconhecidamente expressam altos níveis de PD-L1 e PD-L2, podendo justificar uma eventual maior susceptibilidade aos anti-PD1 e anti-PDL1. Além disso, os tumores com MSI também apresentam maior probabilidade de resposta à imunoterapia. Apesar de ainda não ser usada na prática clínica, a divisão molecular do câncer gástrico pode futuramente ajudar na indicação de inibidores de checkpoint para esta doença tão agressiva. Nenhum dos estudos com inibidores de checkpoint levou em consideração esta caracterização do câncer gástrico nos seus desenhos e mais informações são necessárias para que enfim possamos melhor identificar o paciente que se beneficia da imunoterapia.
 
Autoras: Renata D’Alpino Peixoto^1,2, Lorena Machado Moreira¹, Jéssica da Costa Leite¹, Carolina da Silva Cardoso¹
 
Afiliação:
 
1-                 Hospital São José – Centro Oncológico Antônio Ermírio de Moraes (COAEM)
2-                 Universidade Nove de Julho
 
Palavras-chave: câncer gástrico, câncer gastroesofágico, imunoterapia
 
Referências
 
1-) Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0. Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Disponível online: http://globocan.iarc.fr)
 
2-) http://www.inca.gov.br/estimativa/2016/sintese-de-resultados-comentarios.asp
 
3-) CA Cancer J Clin. 2014 Jan-Feb;64(1):9-29  
 
4-)  Gut. 2013 Oct;62(10):1406-14
 
5-) Cochrane Database Syst Rev. 2010 Mar 17;(3):CD004064. doi: 10.1002/14651858.CD004064.pub3.
 
6-) Lancet. 2010;376(9742):687
 
7-) Lancet. 2014;383(9911):31
 
8-) Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1224-35.
 
9-) Lancet Oncol. 2013;14(6):490
 
10-) Lancet Oncol. 2013;14(6):481
 
11-) Br J Cancer. 2016 Mar;114(5):505-9
 
12-) Clin Cancer Res. 2010 Mar 1;16(5):1662-72.
 
13-) J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 4011)      
 
14-) N Engl J Med. 2012 Jun 28;366(26):2455-65
 
15-) Nature. 2014 Nov 27;515(7528):563-7
 
16-) J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3002^)
 
17-) J Clin Oncol. 2016;34 (suppl 4S; abstr 167)
 
18-) Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):717-26
 
19-) J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 6)
 
20-) Cancer Immunol Res. 2015;3:1123-1129.
 
21-) Gastric Cancer. 2016 Jan 21. doi:10.1007/s10120-016-0594-4
 
22-) N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20
 
23-) Nature. 2014;513:202-209