O oncologista Luiz Alberto Mattos (foto) e colegas do Serviço de Oncologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco abordam em artigo os avanços e desafios no tratamento do câncer de pâncreas localizado.
O oncologista Luiz Alberto Mattos (foto) e colegas do Serviço de Oncologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco abordam em artigo os avanços e desafios no tratamento do câncer de pâncreas localizado.
Autores: Luiz Alberto Mattos1, John Maciel1 , Luana Falcão1, Caroline Teixeira Pinto1.
1Serviço de Oncologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco.
Apesar dos avanços na área, o câncer de pâncreas permanece com altas taxas de mortalidade, o que torna seu tratamento um grande desafio no campo da oncologia. Ressecção cirúrgica é a única chance de cura, embora apenas 15 a 20% dos pacientes sejam potencialmente ressecáveis ao diagnóstico. Contudo, mesmo os pacientes submetidos à ressecção R0 têm prognóstico reservado devido às altas taxas de recidiva tanto local (20%) quanto sistêmica (80%). Diante disso, quimioterapia, radioterapia ou terapia combinada têm sido utilizadas antes ou após tratamento cirúrgico com o intuito de aumentar as taxas de cura.
Estudo seminal publicado em 2012 demonstrou que a ocorrência de disseminação metastática precede a formação do tumor local em até dois anos. Sendo assim, as estratégias para elevar as chances de cura residem em otimizar o tratamento local, aumentando por exemplo a probabilidade de ressecção com margens negativas ou convertendo as doenças irressecáveis em potencialmente ressecáveis, e prevenir a disseminação metastática, erradicando as micrometástáses tanto localmente quanto à distância.
Atualmente, a terapia adjuvante é recomendada para todos os pacientes com câncer de pâncreas ressecado, incluindo doença T1N01,2. Desde o primeiro estudo americano para adjuvância, o GITSG, um estudo de fase III, com apenas 49 pacientes tratados ainda na década de 80, até o estudo apresentado na ASCO desse ano, evidências reiteram o benefício do tratamento adjuvante, primeiro em termos de aumento de sobrevida quando comparado à observação, mais recentemente com ganho de sobrevida comparado à esquema com mono droga. Como resultado dos estudos desenvolvidos nas últimas 3 décadas, sabemos que alguma quimioterapia é melhor que observação e dentre as drogas avaliadas até o momento estão as fluoropirimidinas associada ou não à capecitabina.
Se os americanos foram os pioneiros a demonstrar o benefício da quimioterapia adjuvante, o EORTC demonstra a quimiorradioterapia com 5FU ou observação com um ganho de 2,4 meses na sobrevida global (p=0,5) em 2007.
No entanto, foram estudos conduzidos pelo grupo europeu, European Study Group for Pancreatic Cancer, que avaliaram com mais detalhe essa questão. O ESPAC-1 (4), apesar do desenho complexo, estabeleceu a quimioterapia adjuvante como padrão na Europa, em 2006.
Os estudos até então utilizavam o 5FU como droga padrão, mas com o benefício demonstrado na doença avançada com a gencitabina, o estudo O CONKO-001 (7) endereçou a questão se essa droga teria papel no cenário adjuvante. Pacientes foram randomizados para receber 6 ciclos de gencitabina versus observação, sendo demonstrado um ganho de sobrevida livre de doença inicialmente (13,4 meses x 6,9 meses, p<0,001) para o grupo da quimioterapia adjuvante, sem diferença na sobrevida global7. No entanto, com um tempo maior de seguimento esse ganho em sobrevida global foi evidenciado, (22,8 x 20,2 meses, p=0,01)9, com uma taxa de sobrevida em 5 anos de 10% e em 10 anos foi de 5%.
O estudo multicêntrico ESPAC-3, randomizando mais de mil pacientes, comparou gencitabina versus 5FU adjuvantes durante 6 meses, demonstrando serem os dois esquemas equivalentes em termos de sobrevida global, com a gencitabina apresentando menor perfil de toxicidade.
O RTOG 9704, em primeira análise em 2002 e atualizado em 2011, e usando gencitabina em monoterapia antes e após quimiorradioterapia baseada em 5FU ou toda terapia baseada em 5FU, antes, durante e após radioterapia, demonstrou taxa de sobrevida global semelhante nos dois braços, bem como de sobrevida livre de progressão.
A partir dos dados desses estudos, seis meses de quimioterapia adjuvante passou a ser considerado padrão-ouro para pacientes com adenocarcinoma de pâncreas ressecado. Se a quimiorradiação adjuvante é importante continua a ser uma questão ainda sem resposta, e está sendo avaliada pelo estudo RTOG 0848, que compara quimioterapia versus quimiorradioterapia, diferindo do RTOG 9704, já que a quimiorradioterapia é administrada após seis ciclos de gencitabina, a fim de maximizar o controle sistêmico e poupar pacientes que recidivam à distância.
No entanto, estudo apresentado na ASCO 2016, ESPAC-4, avalia o papel de duas drogas anteriormente avaliadas, mas agora em associação, a gencitabina e capecitabina11. Resultados preliminares indicam que num seguimento mediano de 43 meses, a terapia combinada aumentou significativamente a sobrevida global dos pacientes ressecados.
Para o futuro, aguardamos resultados do estudo CONKO-005 que está testando o papel da associação do erlotinibe à gencitabina versus gencitabina,12,13 e dos PRODIGE e APACT, que avaliam o papel dos esquemas FOLFIRINOX e gencitabina + nab-paclitaxel14, respectivamente
No continente europeu, mas também na Ásia, a quimioterapia adjuvante é o tratamento de escolha baseado nos resultados do CONKO 001, reservando a quimiorradioterapia para estudos clínicos randomizados2. Por outro lado, os americanos mais comumente incluem a quimiorradioterapia associada à quimioterapia. O guideline da NCCN sugere quimiorradioterapia baseada em fluorouracil mais gencitabina ou quimioterapia apenas, enquanto o guideline da ASCO recomenda adicionar quimiorradioterapia após seis meses de quimioterapia adjuvante, para pacientes com linfonodos positivos ou margem positiva1.
Finalmente, o papel da quimioterapia neoadjuvante em pacientes com doença ressecável ainda é incerto, embora existam alguns centros selecionados que rotineiramente praticam essa modalidade terapêutica16. Os defensores argumentam que uma abordagem neoadjuvante permite uma avaliação objetiva de resposta ao tratamento, além de promover o tratamento precoce de micrometástases e possibilitar uma monitorização da biologia da doença antes de submeter o paciente a um procedimento cirúrgico mórbido.
Nos casos de doença boderline, o guideline da NCCN não recomenda cirurgia como abordagem inicial. Nesses casos, o tratamento multimodal neoadjuvante baseado em estudos retrospectivos mostrou maior chance de ressecção R017,18.
Os esquemas com multiagentes (FOLFIRINOX e gencitabina + nab-paclitaxel) vêm ganhando papel como abordagem neoadjuvante com o objetivo de permitir ressecção com margem negativa e reduzir recorrência sistêmica. O estudo ALLIANCE utilizou mFOLFIRINOX (4 ciclos) seguido de quimiorradioterapia baseada em capecitabina para pacientes com doença boderline, sendo que os pacientes ressecáveis eram submetidos a dois ciclos de Gencitabina adjuvante: 15 dos 22 pacientes tratados foram submetidos a ressecção cirúrgica, entre os quais 93% foi ressecção R0.
Embora quimioterapia com multiagentes confira maiores taxas de resposta, isso não foi bem documentado através do RECIST19. Entretanto, esse fato não deve impedir a tentativa de ressecção na ausência de progressão local ou à distância.
Assim, apesar de relevantes avanços alcançados no tratamento de outras neoplasias com a incorporação de terapia de alvo molecular, com agentes anti-EGFR ou anti-VEGF, dentre outros, ou de imunoterapia, esses benefícios não têm se estendido para os pacientes com câncer de pâncreas. Pesquisas devem ser realizadas com o intuito de descobrir vias de sinalização alternativas que conferem maior agressividade a esse tumor bem como maior resistência aos tratamentos ora disponíveis.
Referências Bibliográficas:
1. Rhim AD1, Mirek ET, Aiello NM, Maitra A, Bailey JM, McAllister F, Reichert M, Beatty GL, Rustgi AK, Vonderheide RH, Leach SD, Stanger BZ.).Cell. 2012 Jan 20;148(1-2):349-61. doi: 10.1016/j.cell.2011.11.025. EMT and dissemination precede pancreatic tumor formation
2. Khorana AA, Mangu PB, Berlin J, et al. Potencially Curable Pancreatic Cancer: Amerian Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2016.
3. Seufferlein T, Bachet JB, Van Cutsem E, et al. Pancreatic Adenocarcinoma: ESMO-ESDO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23 Suppl 7: vii33.
4. Bakkevold KE, Arnesjo B, Dahl O, et al. Adjuvant combination chemotherapy (AMF) following radical resection of carcinoma of the pancreas and papilla of Vater—results of a controlled, prospective, randomised multicentre study. Eur J Cancer 1993;29A:698–703.
5. Kosuge T, Kiuchi T, Mukai K, et al. A multicenter randomized controlled trial to evaluate the effect of adjuvant cisplatin and 5-fluorouracil therapy after curative resection in cases of pancreatic cancer. Jpn J Clin Oncol2006;36:159–165.
6. Smeenk HG, van Eijck CH, Hop WC, et al. Long-term survival and metastatic pattern of pancreatic and periampullary cancer after adjuvant chemoradiation or observation: long-term results of EORTC trial 40891. Ann Surg 2007;246:734–740.
7. Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med2004;350:1200–1210.
8. Oettle H, Post S, Neuhaus P, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2007;297:267–277.
9. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997;15:2403–2413.
10. Oettle H, Neuhaus P, Hochhaus A, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer: the CONKO-001 randomized trial. JAMA 2013;310:1473–1481.
11. Regine WF, Winter KA, Abrams R, et al. Fluorouracil-based chemoradiation with either gemcitabine or fluorouracil chemotherapy after resection of pancreatic adenocarcinoma: 5-year analysis of the U.S. Intergroup/RTOG 9704 phase III trial. Ann Surg Oncol 2011;18:1319–1326.
12. Herrmann R, Bodoky G, Ruhstaller B, et al. Gemcitabine (G) plus capecitabine (C) versus G alone in locally advanced or metastatic pancreatic cancer. A randomized phase III study of the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) and the Central European Cooperative Oncology Group (CECOG). J Clin Oncol 2005;23: LBA4010.
13. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007;25:1960–1966.
14. O’Reilly EM. Evolving panorama of treatment for metastatic pancreas adenocarcinoma. J Clin Oncol2013;31:1621–1623.
15. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011;364:1817–1825.
16. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013;369:1691–1703.
17. Evans DB, Varadhachary GR, Crane CH, et al. Preoperative gemcitabine-based chemoradiation for patients with resectable adenocarcinoma of the pancreatic head. J Clin Oncol 2008;26:3496–3502.
18. Rose JB, Rocha FG, Alseidi A, et al. Extended neoadjuvant chemotherapy for borderline resectable pancreatic cancer demonstrates promising postoperative outcomes and survival. Ann Surg Oncol. 2014;21: 1530-1537.
19. Katz MH, Fleming JB, Bhosale P, et al. Response of borderline pancreatic cancer to neoadjuvant therapy is not reflected by radiographic criteria. Cancer. 2012;118:5749-5756.
20. Katz MHG, Shi Q, Ahmad SA, et al. Preoperative modified FOLFIRINOX followed by chemoradiation for borderline resectable pancreatic cancer: initial results from Alliance trial A021101. J Clin Oncol. 2015;33 (suppl; abstr 4008).
