Em artigo, o urologista Marcus Vinicius Sadi (foto), Professor Adjunto e Livre Docente de Urologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), aborda o uso da enzalutamida e da abiraterona no cenário pré-quimioterapia do câncer de próstata resiste à castração.
Em artigo, o urologista Marcus Vinicius Sadi (foto), Professor Adjunto e Livre Docente de Urologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), aborda o uso da enzalutamida e da abiraterona no cenário pré-quimioterapia do câncer de próstata resiste à castração.
1- Controle androgênico da próstata
Aproximadamente 85% dos pacientes que morrem de câncer da próstata apresentam metástases ósseas (JACOBS, 1983). O motivo da predileção das metástases do câncer da próstata pelos ossos não está totalmente elucidado. Tradicionalmente, o plexo venoso vertebral é referido como a via provável desse evento. BATSON (1940) sugeriu que as células neoplásicas prostáticas entrariam em veias de localização para-vertebral como resultado do aumento da pressão intra-abdominal e por isso os ossos seriam as áreas preferenciais de metástases. Estudos posteriores demonstraram que as metástases do câncer da próstata se fazem inicialmente para a medula óssea hematopoiética e só mais tarde para o tecido ósseo propriamente dito [ZETTER,1990).
A próstata humana é estimulada por via endócrina após o hipotálamo liberar um decapeptídeo que promove a produção de gonadotrofinas, denominado de GNRH (fator liberador das gonadotrofinas) também denominado LHRH (fator liberador do hormônio luteinizante, denominação preferível para a forma sintética). Sob estímulo do LHRH, a hipófise produz o hormônio luteinizante (LH). Nos indivíduos normais, esta liberação de LHRH é feita em pulsos durante todo o dia; dura cerca de 60-90 minutos, sendo em seguida degradado pela enzima arilamidase (KUHL E TAUBERT, 1975). A administração prolongada e contínua de LHRH leva a um efeito anti-fisiológico, com uma saturação dos receptores de LH na hipófise e parada da liberação de LH após 3-4 semanas. Em condições fisiológicas normais, o LH estimula as células de Leydig nos testículos a produzirem testosterona, que é o andrógeno mais abundante no plasma. Cerca de 98% da testosterona plasmática estão ligadas a proteínas (TeBG-globulina de ligação da testosterona), sendo que somente 2% dela estão livres. A testosterona livre é, na realidade, o andrógeno ativo, e passivamente difunde-se para dentro da célula prostática. (SANDOW, 1983). BRUCHOVSCHY E WILSON (1968) e ANDERSON E LIAO (1968), demonstraram que a atividade biológica da testosterona livre na próstata é devida a sua forma 5-alfa reduzida, denominada dehidrotestosterona (DHT). Dentro da célula prostática a concentração de DHT é cinco vezes maior do que a concentração de testosterona. As moléculas de DHT residem na célula e após união ao seu receptor específico - o receptor androgênico (RA),fixam-se ao ácido desoxirribonucleico-DNA. Este processo ativa a transcrição, um processo em que regiões específicas e restritas do DNA são copiadas e liberadas no citoplasma na forma de RNA mensageiro (mRNA). O mRNA migra até o ribossomo da célula e estimula a produção da proteína codificada (translação). A seguir, a proteína é liberada no citoplasma e armazenada em grânulos específicos até ser secretada, com consequente crescimento e/ou manutenção da próstata.
Os fatores de crescimento representam uma classe de hormônios produzidos localmente na próstata. Os parácrinos atuam na vizinhança da célula que os produziu, estimulando ou bloqueando a função de células vizinhas e realizando interações do estroma com o epitélio. Os autócrinos são de auto-controle, produzidos pela própria célula no sentido de regular, através de retro-alimentação, produtos por ela mesma liberados. Entretanto, do ponto de vista clínico, o fator endócrino é o único realmente compreendido.
Um pré-requisito para que os hormônios esteroides possam agir no tecido alvo é a existência de um receptor proteico específico para o esteroide. Normalmente, as concentrações intracelulares desses hormônios são bastante baixas e por isso é necessário que os receptores tenham uma grande afinidade com o seu hormônio. Outra característica dos receptores esteroides é que eles devem possuir uma alta especificidade, ou seja, há uma garantia de que hormônios de estruturas semelhantes ainda têm preferência por uma ligação com o seu próprio receptor, mesmo que existam outros receptores similares livres. Existe a possibilidade de que hormônios de estruturas semelhantes possam ligar-se ao mesmo receptor, mas já que a afinidade do hormônio esteroide não é intensa, a não ser com o seu próprio receptor, as ligações são rapidamente desfeitas e normalmente não oferecem prejuízos fisiológicos. Os receptores esteroides são saturáveis, o que significa dizer que há um número limitado deles em cada célula.
O receptor androgênico pertence a uma super-família de receptores esteroides, que inclui os de estrógenos, glicorticóides, progesterona, aldosterona, T3, vitamina D e ácido retinóico. A estrutura do receptor androgênico é semelhante aos dos outros receptores esteroides. Apresenta-se na forma de dímeros, ligado a proteína de choque por calor (Heatshockprotein –HSP). É composto por 919 aminoácidos e apresenta um peso molecular ao redor de 100-110 kD. Tem 3 regiões (domínios) principais: uma central, chamada de domínio de união com o DNA e 2 regiões laterais a ela, denominadas domínio amino-terminal (N-terminal) e domínio carboxi-terminal (C-terminal). O domínio de ligação do DNA é a região mais conservada de toda a estrutura do receptor e apresenta mais de 80% de identidade com os outros receptores esteroides. Esta é a região que se une a cromatina, previamente ao início da transcrição. A região C-terminal é a área do receptor que se une ao hormônio propriamente dito. Essa região é a responsável pela especificidade observada nas respostas hormonais. Entretanto, essa região apresenta uma semelhança de aproximadamente 50-60% entre os diversos receptores esteroides. Em direção ao lado 5' da proteína, encontra-se a região N-terminal. Esta região é bastante diferente entre os receptores e está relacionada com os elementos que promovem e orientam a expressão do gene (SHARIFI,2013).
2- Tratamento hormonal do câncer metastático da próstata
Foi somente com os trabalhos pioneiros de HUGGINS (1941) que as bases científicas do tratamento hormonal para o câncer da próstata foram firmadas. Esses autores provaram que o câncer da próstata, à semelhança do tecido prostático normal, é dependente de andrógenos, e que pacientes com câncer metastático submetidos à orquiectomia bilateral apresentavam evidente melhora clínica. Neste estudo, 10% dos pacientes com metástases ósseas tratados com bloqueio androgênico viveram menos do que 6 meses, 50% menos do que 3 anos e o restante entre 3 e 10 anos. 10% sobreviveram mais do que 10 anos (BLACKARD E COL., 1973). Estes estudos nortearam o tratamento do câncer da próstata metastático pelas próximas seis décadas, introduzindo o conceito do bloqueio androgênico para o câncer da próstata.
Até 90% dos pacientes com câncer da próstata metastático inicialmente respondem à terapêutica que promova níveis de testosterona plasmática semelhantes aos obtidos com a castração cirúrgica (CATALONA, 1984). Diversas opções existem para esse fim e dividem-se em dois grandes grupos:
1) bloqueio androgênico incompleto: retirada da testosterona produzida pelos testículos, realizado por monoterapia, em geral, por orquiectomia bilateral, estrógenos, análogos do LHRH, antagonistas do LHRH, antiandrógenos puros (bicalutamida, flutamida, nilutamida) ou mistos (ciproterona), cetoconazol e outros.
2) bloqueio androgênico completo ou máximo: retirada da testosterona produzida pelos testículos associado ao bloqueio dos andrógenos adrenais, tipicamente realizado por uma combinação de orquiectomia ou análogos do LHRH associados a um antiandrógeno.
3. Câncer da próstata resistente à castração
Câncer da próstata resistente à castração (CPRC) representa a fase de doença na qual, apesar de bloqueio androgênico, os pacientes apresentam grande variabilidade clínica, desde aqueles com somente elevação do PSA, assintomáticos e sem evidência de metástases até os gravemente debilitados pelos sintomas e volume da metastática.
No passado foi denominado de câncer da próstata andrógeno-independente, câncer da próstata hormônio-insensível, câncer da próstata hormônio-refratário ou hormônio resistente. Mas esta sinonímia estava inadequada, pois sabemos hoje que a castração não elimina todos os andrógenos do microambiente tumoral e estes andrógenos residuais são clinicamente relevantes para o ressurgimento destes tumores após a castração.
Embora a eficácia do bloqueio androgênico seja baseada na obtenção de níveis de castração definidos como testosterona plasmática < 20 ou 30 ng/dL, caracterizam-se como CPRC aqueles pacientes que apresentam os seguintes parâmetros:
a) Castrados: com níveis de testosterona < 50 ng/ml; e
b) Progressão bioquímica: 3 elevações consecutivas do PSA, com intervalo mínimo de uma semana entre elas, que resulte em aumento ≥ 50% acima do nadir ou
c) Progressão radiológica: aumento das lesões ósseas ou aparecimento de novas lesões ósseas (>2) ou de partes moles ou de linfonodos > 2 cm (critérios RECIST)
Mecanismo de resistência à castração
Não é conhecido o motivo pelo qual o câncer da próstata se torna resistente ao bloqueio hormonal. Existem dois mecanismos distintos propostos para explicar este fenômeno:
1) Seleçãode clones celulares andrógeno independentes;
2) Eliminação incompleta da testosterona circulante e adaptação das células prostáticas a um ambiente pobre em testosterona.
A primeira teoria propõe a existência de clones de células andrógeno dependente e outra de clones pouco sensíveis ou insensíveis (independentes). Em uma série de experimentos elegantes, o crescimento do câncer da próstata R3327 (originário de ratos Copenhagen) foi suprimido por 6 semanas pela castração dos animais. Subsequentemente, o tumor retomou o seu crescimento exponencial na mesma velocidade que antes da castração. Se o tumor era implantado em ratos previamente castrados, havia uma supressão do crescimento tumoral por mais 6 semanas, após o que os tumores voltavam a crescer (ISAACS E COFFEY 1981). Nestes animais houve maior tempo de sobrevida quando agentes citóxicos foram introduzidos precocemente, em conjunto com orquiectomia. Isto levou à formulação da hipótese de que os tumores da próstata seriam compostos por um grupo heterogêneo de células, já antes do início do tratamento hormonal. A supressão androgênica resultaria na morte das células dependentes da testosterona, enquanto as células “independentes” continuariam a sua proliferação. Estes estudos serviram para o conceito da terapêutica baseada na associação de castração e agentes quimioterápicos para o câncer da próstata metastático (ISAACS AND KYPRIANOU, 1989).
Pela segunda teoria, sabe-se que o tratamento hormonal clássico retira cerca de 90-95% da testosterona circulante, porém não elimina todos os andrógenos existentes, pois as adrenais são capazes de produzir andrógenos (androstenediona-AD e dehidroepiandrosterona- DHEA) e existe produção autóctone de andrógenos pelas células tumorais. Há mais de 30 anos LABRIE e col. (2014), sugeriram que 99% das células prostáticas tumorais possuem o RA e são dependentes de andrógenos, mesmo nos estádios avançados, e que a exposição dessas células a níveis baixos de andrógenos produz mudanças genéticas que as tornam hormônio insensíveis. Estes autores sugeriram que o bloqueio androgênico máximo melhorou sensivelmente as repostas terapêuticas quando comparado com o bloqueio androgênico incompleto. Este conceito, que atualmente parece ser o mais próximo da realidade, já havia sido observado há décadas. HUGGINS (1954) demonstrou resposta terapêutica com adrenalectomia bilateral em pacientes que apresentavam progressão do câncer da próstata após orquiectomia.
O fenômeno da retirada dos anti-andrógenos
Pacientes com evidência de progressão tumoral em uso de bloqueio completo (análogo do LHRH mais um anti-andrógeno), podem ter a sua doença estabilizada por períodos de tempo variáveis após a retirada do anti-andrógeno. Este fenômeno foi descrito pela primeira vez no câncer da próstata por SCHER e KELLY (1993), em 29 pacientes dos quais 10 obtiveram respostas clínicas após a suspensão da flutamida. Este evento pode ser observado em 15 a 20% dos pacientes e já foi descrito com todos os anti-andrógenos e DES. Estas respostas, na sua grande maioria, são de curta duração e persistem, em média, por 3 a 6 meses. Todavia, remissão tumoral prolongada, evidenciada por queda do PSA ou outros sinais objetivos, foi documentada em alguns casos. Uma das explicações para este fenômeno está no fato do bloqueio androgênico promover uma mutação do receptor androgênico, especialmente na área carboxi-terminal, de ligação com o esteróide. Estudos sugerem que alguns antia-andrógenos podem agir como um estimulante para o receptor androgênico mutado, o que explica o fato clínico observado.
A superexpressão do RA é uma característica bem conhecida do câncer da próstata após bloqueio androgênico e acredita-se ser um fator crítico no desenvolvimento do CPRC e na progressão tumoral. Os principais mecanismos responsáveis pelo aumento da expressão do RA podem ser ligantes (andrógeno) dependente ou independente: (BLUEMN EG, NELSON PS., 2012; RYAN CJ, TINDALL DJ. 2011).
a) Amplificações - esta hiperexpressão do RA não só permite que sejam utilizadas concentrações residuais de ligante, mas também converte anti-andrógenos como flutamida e bicalutamida de antagonistas para agonistas, fazendo com que estes ligantes se tornem estimulantes do RA ao invés de bloqueá-lo.
b) Mutações: podem resultar em promiscuidade de ligação e ativação do receptor por andrógenos adrenais e outros hormônios esteroides, incluindo progesterona, estrógenos e cortisol.
c) Produção autócrina de andrógenos adrenais e intratumoral: caracterizada pela hiperprodução de andrógenos extragonadais. Estes andrógenos residuais são produzidos pela captação e conversão de androgênios adrenais e, através de síntese de novo do colesterol ou progesterona presentes dentro do tumor.
d) Fusões e variantes splice: algumas variantes do RA têm sido associadas com pior prognóstico no CPRC. Em particular, as variantes AR-V7 e AR V567 têm falta de segmentos da região carboxi-terminal, mas como mantêm o segmento N-terminal são constitutivamente ativos, mesmo sem o esteróide. Pacientes que apresentam a variante AR-V7 em células tumorais circulantes têm resistência para a abiraterona e enzalutamida e pior prognóstico clínico [ANTONARAKIS ET AL, 2014].
e) Hiperexpressão de co-ativadores e diminuição de co-repressores do RA: mecanismos de ação complexos que promovem alternativas funcionais do RA e não estão totalmente desvendados
4- Enzalutamida no CPRC
A enzalutamida atua diretamente sobre o RA bloqueando o domínio de ligação do ligante. Estudos experimentais demonstram que a enzalutamida tem aproximadamente 8 vezes mais capacidade de bloquear o RA do que a bicalutamida. Essa droga também dificulta a movimentação do RA do citoplasma para o núcleo, dificultando sua ativação junto ao domínio de ligação com o DNA.
E ao contrário dos bloqueadores do RA de primeira geração, como a flutamida e a bicalutamida, não parece possuir atividade agonista em receptores mutados ou amplificados.
A droga é administrada por via oral, pode ser ingerida com ou sem alimentos e não requer administração concomitante de esteroides. A sua meia vida é de 5.8 dias e a excreção é feita predominantemente pelo fígado, mas a toxicidade hepática é mínima, mesmo em pacientes com insuficiência hepática leve (GIBBONS et al, 2015).
O Estudo PREVAIL (BEER etals, 2014)
Este estudo fase 3 multicêntrico randomizou 1717 pacientes na proporção de 1:1 com câncer da próstata metastático que haviam falhado a castração química ou cirúrgica para receberem enzalutamida 160 mg em uma única dose oral, uma vez ao dia (4cps de 40mg; n= 872) ou placebo (n=845). Os grupos apresentavam características demográficas similares entre si. Nenhum paciente havia recebido quimioterapia ou abiraterona prévia, mas o uso de corticoides não foi critério de exclusão.
Os objetivos primários do estudo foram dois: a) progressão radiográfica e b) sobrevida global. Tomografia computadorizada, ressonância magnética e mapeamento ósseo foram os testes utilizados para a avaliação do esqueleto. Os objetivos secundários do estudo incluíram o tempo para a introdução de quimioterapia, tempo para o aparecimento de novos eventos esqueléticos, tempo para progressão do PSA, queda de mais de 50% do PSA após a introdução do tratamento e tempo para desenvolvimento de doença visceral. 12% destes pacientes já apresentavam metástases viscerais, algo incomum nesta fase do CPRC.
Enzalutamida foi administrada pelo período de 16.6 meses versus 4.4 meses no grupo placebo. Por critérios de protocolo e éticos o estudo foi suspenso quando ocorreu a morte de 67% (n=765) dos pacientes.
Após 12 meses de seguimento, 35% dos pacientes que receberam enzalutamida haviam apresentado progressão radiográfica na comparação com 86% do grupo placebo, o que representou uma diminuição de 81% (HR =0.19; p <0,001) a favor do grupo tratado.
28% [241 de 872] dos pacientes no grupo da enzalutamidafaleceram versus 35% [299 de 845] no grupo placebo. Isto representou uma diminuição de 29% no risco de morte para aqueles que receberam enzalutamida (HR=0.71; p<0.001). A sobrevida mediana do grupo tratado foi de 32.4 meses versus 30.2 meses no grupo placebo.
O uso da enzalutamida também foi associado com melhora de todos os objetivos secundários estudados, incluindo o tempo mediano para a progressão do PSA, que foi de 2.8 meses no grupo placebo comparado com 11.2 meses no grupo com enzalutamida.
Porém, entre os vários aspectos analisados, é importante salientar que 70% dos pacientes do grupo placebo precisaram receber terapias complementares comparado com somente 40% daqueles do grupo da enzalutamida. Dos pacientes com enzalutamida, 33% receberam docetaxel e 21% abiraterona, enquanto que no grupo placebo estes valores foram 57% e 46%, respectivamente.
Além disso, o intervalo de tempo para introdução de quimioterapia foi de 28 meses para a enzalutamida versus 10.8 meses no grupo placebo.
Os eventos adversos relacionados com a enzalutamida foram discretos [taxa de descontinuação de 8% para enzalutamida versus 10% para o placebo) e na sua maioria incluíram cansaço, fraqueza, dores musculares e articulares, obstipação intestinal e hipertensão arterial.
5- Abiraterona no CPRC
A principal fonte de andrógenos no homem são os testículos. A testosterona é convertida em DHT pela enzima 5-alfa redutase (SRD5A). MOHLER ET AL (1988) documentou que os níveis de andrógenos intraprostáticos nos pacientes com CPRC eram equivalentes aos dos pacientes com hiperplasia benigna da próstata e que os níveis de dihidrotestosterona intratumoral (5α-DHT) só foram reduzidos em 80% com a castração. Dados similares obtidos in vitro e in vivo sugerem que os níveis de DHT na próstata de pacientes submetidos à castração (estimados em 1pmol/g) são ainda suficientemente altos para ativar o RA, estimular a expressão de genes regulados pelo RA e promover o crescimento tumoral mediado pelos andrógenos, sugerindo que os tumores nesta fase têm capacidade autóctone de produzir andrógenos. A biossíntese destes andrógenos intratumorais é complexa e explicada, pelo menos em parte, pela captação e conversão de androgênios ou por esteroidogênese de novo.
Abiraterona é uma droga que tem como alvo terapêutico o bloqueio da enzima 17α hydroxiesteroide-desidrogenase (CYP17A), justamente a enzima crítica, catalizadora da transformação do colesterol e progesterona em andrógenos, incluindo a dehidroepiandrosterona (DHEA) que circula principalmente na sua forma sulfatada (DHEA-S) e androstenediona (AD).Dado o seu papel central na produção de síntese de andrógenos extragonadal (adrenal) e andrógenos intratumorais, a CYP17A emergiu como o principal alvo de novas terapias para o CPRC. Uma droga antiga e próxima da abiraterona é o cetoconazol, um inibidor fraco da CYP17A e CYP11α-hidroxilase. Foi utilizado para a supressão de andrógenos adrenais em homens com CPRC por vários anos, mas sua atividade e eficácia é muito mais limitada do que a da abiraterona. A abiraterona inibe irreversivelmente estas enzimas com potência de 10-30 vezes maior do que a obtida com o cetoconazol.
Além de ser é um inibidor seletivo e irreversível da CYP17A, foi identificado posteriormente que outra enzima chave necessária para a síntese de andrógenos, a 3β-hidroxiesteróide-desidrogenase (3β HSD) também é bloqueada pela abiraterona. Com isto, há inibição da conversão de DHEA e AD e de 5α-androstanodiol em testosterona (T) e DHT. Ainda, embora não tão potente como os anti-andrógenos de primeira geração, a abiraterona demonstrou um certo antagonismo mensurável contra o RA.
Quando a abiraterona é administrada em homens normogonádicos, não castrados, há queda inicial da testosterona seguida de um aumento do LH que impede a manutenção de nível de testosterona compatível com castração. Por esta razão é imperativo manter-se o bloqueio androgênico habitual nestes casos (HOPY SM 2013).
A inibição da CYP17A promovida pela abiraterona aumenta os mineralocorticóides e diminui os glucocorticóides (Figura 3). A queda dos glucocorticóides resulta numa elevação concomitante de ACTH, que promove estímulo adicional de mineralocorticóides. Sintomas de excesso da produção de mineralocorticóides, como hipertensão e hipocalemia podem ocorrer em mais de 50% dos pacientes tratados exclusivamente com abiraterona. Estes sintomas são atenuados pela inclusão de prednisona 5 mg duas vezes por dia. A dexametasona, que não tem qualquer efeito mineralocorticóide e tem uma maior duração de ação, poderia, teoricamente, ser preferível à prednisona. No entanto, houve uma incidência rara (2%) de hipotensão ortostática quando a dexametasona foi ministrada junto com a abiraterona, razão pela qual se optou pelo uso de prednisona. (SONPAVDE G et al 2011; ATTARD G et al ,2012.)
O acetato de abiraterona é uma pequena molécula administrada por via oral. De forma interessante, a exposição ao fármaco foi de cinco a sete vezes maior quando a abiraterona foi administrada com alimentos com baixo teor de gordura (7% de gordura) e dez vezes mais elevada com uma alimentação rica em gorduras (57% de gordura) quanto em comparação com a sua ingestão em jejum. Para minimizar esta variabilidade na absorção, recomenda-se que a administração de 1.000 mg por dia (quatro comprimidos de 250 mg de uma só vez) seja feita com o estômago vazio, definido como 1 hora antes ou duas horas depois de qualquer alimentação A concentração máxima da droga é atingida dentro de 2 a 4 horas, com uma meia-vida de cerca de 12 horas. A droga tem excreção fecal predominante e, portanto, não há necessidade de ajustes na presença de disfunção renal. Para minimizar o hipocortisolismo associa-se prednisona 10 mg /dia. (MOSTAGHEL EA, 2014).
O Estudo COU-AA-302
1088 homens assintomáticos ou minimamente sintomáticos com falha hormonal antes de receberem quimioterapia foram randomizados 1:1 para abiraterona + prednisona (n = 546) ou placebo + prednisona (n = 542). Os desfechos primários foram sobrevida livre de progressão bioquímica e sobrevida global. O PSA mediano do grupo era 40ng/ml e aproximadamente 50% tinham doença metastática só nos ossos.
A sobrevida mediana foi de 30.1 meses para o grupo placebo versus 35.3 meses para o grupo da abiraterona (HR 0.79, p = 0.015). Pacientes tratados com abiraterona tiveram um tempo mais prolongado para progressão da doença, de 8.3 meses no grupo placebo versus 16.5 meses nos homens que receberam abiraterona (HR: 0.52; p=0,001). Todos os desfechos secundários foram estatisticamente significativos a favor de abiraterona, incluindo o tempo médio para o consumo de opiáceos, tempo para o início da quimioterapia (16.8 meses no grupo placebo versus 25.2 meses no grupo com abiraterona) e tempo de progressão do PSA (5.6 meses no grupo placebo versus 11.1 meses no grupo da abiraterona).
Além disto, a proporção de pacientes com queda do PSA > 50% foi significativamente maior no grupo da abiraterona do que no grupo placebo (62% versus 24%). (RYAN ET AL 2013; RATHKOPF DE ET AL., 2014) [Figura 5].
Os eventos adversos mais comuns ocorreram em cerca de 25% -30% de ambos os grupos e foram fadiga, dor nas costas, náuseas, obstipação, dores ósseas e artralgia. Os doentes devem ser monitorizados para hipertensão, hipocalemia e retenção de líquidos, pelo menos uma vez por mês. As transaminases séricas devem ser medidas no início do estudo e verificadas a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses de tratamento e depois mensalmente. Deve-se ajustar a dose de abiraterona (750 mg- 500 mg) se houver insuficiência hepática leve/moderada mas a recorrência de hepatotoxicidade com a dose de 500 mg requer a suspensão da droga.
6- Resistência cruzada
Há óbvia necessidade de biomarcadores e de estudos clínicos que possam estratificar adequadamente os pacientes para a melhor estratégia de sequenciamento de drogas nesta fase da doença.
Avaliação retrospectiva de pacientes que receberam abiraterona após enzalutamida ou vice-versa tem mostrado taxas de resposta modestas, com um tempo de progressão tumoral mediano de poucos meses.
Se a terapia com enzalutamida pode limitar a eficácia de quimioterapia subsequente é motivo de controvérsia, isto porque parte da atividade antitumoral dos taxanos parece ser mediada também pela inibição da atividade do RA. Assim, a eficácia dos taxanos poderia ser perdida nos casos em que os tumores tenham se tornado resistentes à inibição da via do RA (SCHALKEN J, FITZPATRICK JM. 2016).
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